多模式动物活体成像系统在黑色素瘤转移机制研究中的应用

近日，广州医科大学李朝阳团队在黑色素瘤转移机制方面取得了研究进展。相关研究成果已发表在国际知名期刊《Cell Report》(IF=9.995、一区top期刊)上。
 

▲  国际知名期刊《Cell Report》（IF:9.995）

黑色素瘤的发病率一直在上升，2020年全球新增确诊病例超过324,635例。尽管靶向治疗和免疫治疗取得了一定的进展，但许多晚期黑色素瘤患者仍然没有效果或产生耐药性。因此，确定新的靶标是非常必要的。

黑色素瘤的发展有一个明确的过程：从正常黑色素细胞开始，到良性痣，到发育不良痣，到原位黑色素瘤，再到侵袭性黑色素瘤，后者可以转移到远处的器官。

细胞朊病毒蛋白 PrP 是一种广泛表达且高度保守的糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 锚定细胞表面糖蛋白。 PrP 可促进多种人类肿瘤的发生。与 GPI 锚定的 PrP 相比，PrP 存在为大多数人胰腺导管细胞癌中的 pro-PrP(PDAC) 细胞系。Pro-PrP 也在缺乏 FLNa（细丝蛋白A） 的黑色素瘤细胞系 M2 和一小群人黑色素瘤活组织检查中检测到。尽管缺乏 FLNa，但 pro-PrP 仍在 M2 细胞的生物学中发挥作用，表明它可能与 FLNa 以外的蛋白质相互作用以调节黑色素瘤细胞生物学。

为了进一步研究 PrP 调节黑色素瘤的机制，研究人员采用了一种无偏见的方法来“数据挖掘”三个公开可用的数据集。发现与正常痣相比，PRNP mRNA 在人黑色素瘤中高表达。通过研究一组九个人类黑色素瘤细胞系揭示了 pro-PrP 赋予黑色素瘤转移优势的基础机制。Pro-PrP 作为一种跨膜蛋白，通过协调 PrP/c-Cbl/IGF-1R 三聚体复合物的形成来促进肿瘤侵袭性。由于 IGF-IR 可以是自噬的负调节因子，减轻 IGF-1R 活性会增加黑色素瘤细胞的自噬，促进肿瘤转移。

作者进一步研究发现，Pro-PrP的PVILLISFLI序列参与结合c-Cbl并形成三聚体复合物，并推测，这种肽可能能够在体内竞争性地破坏前PrP和c-Cbl之间的相互作用。为了验证这一假设，作者在PVILLISFLI肽的N端添加了一个细胞穿透基序并合成为多肽P10，活体成像结果表明P10能够抑制肿瘤细胞的转移。
 

▲  P10 与表达荧光素酶的黑色素瘤细胞 (n = 5) 混合后小鼠的生物发光

博鹭腾助力科研实验

在P10(肽10) 与表达荧光素酶的黑色素瘤细胞混合后小鼠的生物发光成像实验中，使用AniView系列多模式动物活体成像系统进行拍摄，与对照组相比，P10显著减轻了自噬体的形成。用 P10 处理细胞也显著降低了体外黑色素瘤的迁移和侵袭性，而不影响黑色素瘤细胞增殖。

总之，本研究确定了 PrP 促进自噬、促进黑色素瘤肿瘤发生的机制，并且确定了减轻黑色素瘤转移的潜在治疗靶点。通过合成肽或小分子阻止 pro PrP 和 c-Cbl 之间的相互作用可能对治疗患有表达 pro-PrP 的癌症患者具有治疗价值。

论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111834