靶向FAP肿瘤显像临床转化研究-Al18F-FAPI在多种肿瘤PET

论文发表|靶向FAP肿瘤显像临床转化研究-Al18F-FAPI在多种肿瘤PET

文献信息

近日，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，杨志主任团队在业内顶级欧洲核医学与分子影像杂志（EJNMMI，影响因子9.23）发表了Al18F标记FAPI探针进行临床转化研究的最新成果，该论文的第一作者为王帅亮博士，通讯作者为杨志研究员和朱华副研究员。平生公司的Super Nova® PET/CT 产品在论文中提供了重要的小鼠肿瘤PET/CT图像和定量分析。

研究背景：

成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein，FAP）是一种由760个氨基酸组成的II型跨膜糖蛋白，是丝氨酸蛋白酶家族的一员。FAP高表达于上皮来源肿瘤相关的间质成纤维细胞，而人体正常器官和组织仅只包含少量处于休止状态的成纤维细胞，基本检测不到FAP的表达。近年来，基于（4-喹啉酰基）甘氨酰-氰基吡咯烷结构的有机小分子FAPI探针已成功应用于⁶⁸Ga、⁹⁰Y、^99mTc、⁶⁴Cu和²²⁵Ac等不同核素的放射性标记，并已被证实在临床肿瘤核医学显像和放射性核素治疗方面具有极大的应用价值。然而，⁶⁸Ga-FAPI PET/CT成像受到放射性核素供应的不利影响。⁶⁸Ga通常是从⁶⁸Ge-⁶⁸Ga发生器中分离出来的，单次合成只能获得少量的放射性药物，仅能满足2-4名患者使用。与此同时，⁶⁸Ga的半衰期较短(t_1/2= 67.71 min)，不利于进行放射性药物的配送。而¹⁸F的半衰期相对较长(t1/2 = 109.8 min)，将68Ga-FAPI改造为18F放射性标记探针将从根本上解决上述缺点。

临床转化研究：

应用于U87MG荷瘤鼠显像时，可见Al18F-NOTA-FAPI浓聚于肿瘤部位（SUVmax = 3.53），全身其余组织脏器几无明显摄取，注射后1小时瘤本比高达30以上，且肿瘤摄取可被共注射非标记前体所阻断，表明探针在肿瘤的特异性摄取。而A549荷瘤鼠肿瘤摄取较低，SUVmax仅为0.87（图1）。但与68Ga-FAPI-04相似，探针在肿瘤的滞留能力较差，注射后4小时肿瘤探针摄取下降约33.72%。

图1：Al¹⁸F-FAPI应用于荷瘤鼠Micro PET/CT显像

本研究将Al¹⁸F-FAPI应用于肺癌、结直肠癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌等数种类型癌症患者的PET/CT显像（图2）。与2-[¹⁸F]FDG相比，Al¹⁸F-NOTA-FAPI在心脏、肝脏、脾脏、骨髓、脑等脏器的摄取要更低，但在胰腺、肌肉、唾液腺等摄取要更高。

图2：Al¹⁸F-FAPI应用于数种类型癌症患者的PET

在肿瘤摄取方面，部分患者在2-[¹⁸F]FDG显像中病灶呈阴性，但具有更高的Al¹⁸F-NOTA-FAP探针摄取。此外，Al¹⁸F-NOTA-FAPI PET/CT在部分患者中较2-[¹⁸F]FDG显示出了更多的转移灶（图3）。

图3：[18F]FDG和Al¹⁸F-FAPI在女性肺癌患者的PET/CT

临床应用与商业展望（供参考）：

Al¹⁸F-NOTA-FAPI的标记可通过手动标记来完成，标记率可达33.8 ± 3.2%。而应用于自动化模块生产时可获得数百毫居活度的放射性药物，能够满足更多的临床需求。在药物理化性质方面，Al¹⁸F-NOTA-FAPI显示出优异的体内外稳定性及较佳的亲水性。体外细胞实验证明，在FAP高表达的U87MG人脑星形胶质细胞系中，探针的摄取远高于FAP低表达的A549人肺腺癌细胞系，NOTA-FAPI与FAP的亲和力较高，IC₅₀值仅为1.73 ± 0.93 nM。药物代谢动力学研究显示，Al¹⁸F-NOTA-FAPI在体内快速分布和清除，分布相和清除相半衰期分别为1.583 min和14.75 min。体内分布结果显示，相比于⁶⁸Ga-FAPI-04，Al¹⁸F-NOTA-FAPI在主要脏器中有更低的摄取，使得其应用于PET显像时的全身有效剂量较低，仅约为0.0124 mSv/MBq。

Al¹⁸F-NOTA-FAPI是一种很有前景的新型肿瘤显像探针，可以替代⁶⁸Ga-FAPI-04 PET/CT在临床肿瘤成像领域的推广应用。此外，在临床应用方面，Al¹⁸F-NOTA-FAPI可能作为2-[¹⁸F]FDG PET/CT成像的补充，为患者的诊断提供更多的有益信息。

参考文献：

1.  Shuailiang Wang, Xin Zhou, Xiaoxia Xu, Jin Ding, SongLiu, Xingguo Hou, Nan Li, Hua Zhu^*, Zhi Yang^*. Clinicaltranslational evaluation of Al¹⁸F-NOTA-FAPI for fibroblastactivation protein-targeted tumour imaging.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021,DOI: 10.1007/s00259-021-05470-5.

2. 靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物及其制备方法和应用与靶向FAP的肿瘤显影剂，国家发明专利，申请号：202110507059X，申请日：2021年5月10日。

使用设备：

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）