【科普】端粒长度、端粒酶活性与人类健康

新冠与端粒
2019年新冠肺炎爆发，从最开始在武汉肆虐，到全世界范围发散式多点快速蔓延，迅速打乱了我们平静的生活。近期著名端粒学者Maria A Blasco博士与她的团队发表了“Shorter telomere lengths in patients with severe COVID-19 disease”的报道，Blasco博士在研究中发现端粒长度过短引发的肺部相关疾病与新冠肺炎的病理相似度极高，并与马德里一家医院展开合作，以五百名新冠患者为研究对象，发现端粒越短的病患其病情愈严重。据悉Blasco博士已经开始着手研究延长端粒长度的治疗方案与手段。若真能因此发现新冠新的治疗方法，有效阻止这一猖狂病魔的横行霸道，对世界来说无疑是个福音。

端粒长度与端粒酶

端粒是染色体末端一段约3000拷贝的短串联重复序列，端粒长度随着细胞分裂次数的增加不断变短。维持端粒长度的主要机制是通过端粒酶以RNA为模板对重复序列进行延伸。端粒酶最初在Tetrahymena thermophila 中发现，在大多数哺乳动物体内充当负责端粒延伸的特异性反转录酶。端粒酶活性核心组成包括端粒酶RNA模板（TERC）和催化亚基端粒酶RNA逆转录酶（TERT），其他还包括一些蛋白复合物。其中TERC中包含了一个与端粒互补的序列，是端粒DNA重复序列（TTAGGG）复制的模板，而TERT负责端粒的延伸。表达TERT可赋予端粒酶活性，表明TERT的表达是端粒酶活性的限速步骤。因此，hTERC和hTERT又称为端粒酶的“最小活性单位”。端粒酶调控的分子机制是多层次的，调控过程涉及蛋白和RNA合成、加工、端粒酶装配和亚细胞定位以及端粒酶到端粒的招募中的每一环节。端粒酶能把DNA损失的端粒填补起来，使端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所消耗，保持端粒长度，维持染色体稳定性和细胞活性。

 

端粒长度与衰老、健康

长期以来，端粒长度一直被视作人类衰老和疾病的重要生物标志物。在2020年9月11日，Science杂志上一篇 “Determinants of telomere length across human tissues”中指出全血中的端粒长度可代表大部分其他组织中的端粒长度，进一
步支持了现有研究中关于端粒长度、血统及衰老间的联系。端粒的长度反映细胞复制史及复制潜能，被称作细胞寿命的“有丝分裂钟”，即端粒长度的维持是细胞持续分裂的前提条件。在旺盛分裂或需要保持分裂潜能的细胞，如生殖细胞、干细胞和大多数癌细胞中，端粒酶被激活，它在端粒末端延长端粒序列，保证这些细胞中端粒长度的稳定，维持细胞的持续分裂功能。据相关研究发现，人白细胞端粒长度每年减少20-40bp，人的体细胞每次有丝分裂，若没有端粒酶的活化作用，便会丢失50-200bp长度的端粒，当端粒达到临界长度时，细胞激活DNA损伤检查点，开始细胞复制性衰老或凋亡过程。端粒长度与年龄之间的负相关性主要归因于末端复制问题、氧化损伤和核酸降解。美国科学家Hayflick发现细胞一生只能分裂50次左右，而每分裂一次端粒酶便会“磨损”一段，端粒缩短到一定长度就不再能保护染色体，而人体由细胞构成，细胞的寿命也具有极限性。

此外，端粒长度还受遗传、环境和生活方式等因素的影响，如肥胖、抽烟、打麻将、熬夜刷屏玩手机、缺乏运动和慢性压力等。目前端粒长度分析已是流行病学和行为学研究的新兴工具，通过端粒长度检测可知机体真实衰老程度及衰老速度，可以更加真实体现我们身体的总体健康状态，其次，了z再解我们的细胞年龄，我们能更好的了解影响身体衰老的生活方式，并进一步改变生活习惯，延缓衰老。另外，伴随着个体化医疗和基因组学的发展，愈来愈多的医生考虑将病人的细胞年龄作为治疗服务的考虑因素之一，端粒长度检测可提供更个性化的医疗信息，利于医生作全面评估。

 

端粒酶活性与肿瘤

端粒酶通过其逆转录酶活性复制和延长端粒DNA，稳定染色体端粒DNA的长度，其活性在真核细胞中可检测到。然而，大多数人类体细胞并不主动表达这种酶。人体内只有生殖干细胞和癌细胞表达足够水平的端粒酶以完全维持端粒长度（Kim等, 1994）。

肿瘤发生过程中，端粒酶活性高度上调，在大多数癌症（例如宫颈癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等）肿瘤组织中，端粒酶活性较高。这种活性升高的状态，使得端粒长度得以维持，即使在癌细胞中端粒长度很短，也能使细胞无限期生长。因此，端粒酶活性是细胞永生的重要先决条件，90%的恶性肿瘤细胞中可检测到端粒酶活性。

端粒酶活性和端粒酶催化亚基hTERT基因mRNA表达水平是重要的肿瘤分子标志物，hTERT基因的mRNA表达水平与端粒酶活性显著相关，文献报道两种方法的检测结论一致（肿瘤和干细胞制品）。但也有文献报道，hTERT基因mRNA表达法比直接检测端粒酶活性的TRAP法灵敏度更高！一款临床肺癌诊断试剂盒是采用hTERT基因表达法，hTERT表达法诊断肺癌的灵敏度高于TRAP法。

鉴于二者与肿瘤发生的相关性，端粒酶活性和hTERT基因表达不仅是肿瘤早筛的重要分子标志物，而且是干细胞制品成瘤性评估良好的替代性分子标志物，与传统裸鼠试验、软琼脂克隆形成试验相比，可更加快捷准确地评估干细胞制品的成瘤性。（关于端粒酶活性检查与干细胞成瘤性评估，请见下期精彩内容）
 

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