焦虑、抑郁与心血管疾病的潜在药物靶点之CRF受体的介绍及相关应用
促肾上腺皮质激素释放因子受体（Corticotropin-Releasing Factor Receptors，CRFR）是B类G蛋白偶联受体（GPCRs）家族的重要成员，主要包括CRF1R和CRF2R两种类型。这两种受体的编码基因序列同源性高达70%，并且它们及其配体在中枢神经系统和外周组织中广泛表达，参与体内内分泌系统、行为系统和免疫系统的压力应答，是焦虑、抑郁和心血管疾病的重要药物靶点。
CRF受体结构
CRF1R由415个氨基酸组成，广泛分布于中枢神经系统，主要集中在垂体和前额皮质区域。CRF2R则由411个氨基酸构成，主要分布在外周，如心血管、胃肠道和附睾等组织，同时也在中枢神经系统中有部分表达。此外，这两种受体均在子宫平滑肌中被发现，并在怀孕和分娩过程中，调控子宫平滑肌的收缩与静止。
CRF1R和CRF2R能够被内源性配体CRF和UCN1-3（urocotins 1-3）激活。CRF最早在羊的下丘脑中被发现，它能够促进促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，从而在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）中发挥关键作用。UCN1对CRF1R和CRF2R都有较高的亲和力，而CRF对CRF1R的亲和力高于CRF2R。与此不同，UCN2和UCN3则表现为CRF2R的选择性激动剂特性（如下图所示）。
CRF受体信号转导通路包括Gs蛋白途径、Gq途径等，主导模式为Gs 蛋白途径，主要通过偶联下游Gs蛋白参与体内内分泌系统、行为系统和免疫系统的压力应答。下图为受体被配体激活时产生的信号通路（虚线表示亲和力较弱）。
CRF1R结合配体CRF，能够发挥多种不同的生理功能：
CRF2R结合配体UCN1~3，能够发挥多种不同的生理功能：
这些功能使得CRFR在维持机体内环境稳定和适应外界环境变化中发挥着至关重要的作用。
CRFR相关药物研发
焦虑、抑郁等情绪疾病是当今社会面临的重要健康问题，这类疾病不仅影响个体的心理健康，还可能引起生理功能的紊乱。CRFR1和CRFR2在调节情绪方面发挥着关键作用，因此，针对这两种受体的靶向药物在治疗焦虑、抑郁和压力等相关疾病中具有巨大的潜力和应用价值。此外，CRF1R和CRF2R还与应激引发的功能性肠胃病密切相关。下图展示了在病理状态下（如应激、焦虑、抑郁和脑损伤），CRFR激动剂与拮抗剂对大脑不同区域的影响。
目前，由于情绪疾病的复杂性和多样性，现有的治疗手段和方法仍存在诸多局限性。然而，随着对这类疾病认识的不断深入，未来将逐步开发出更多有针对性的药物。下图展示了当前与CRF受体相关的药物及其作用靶点。
CRF受体结构
CRF1R由415个氨基酸组成，广泛分布于中枢神经系统，主要集中在垂体和前额皮质区域。CRF2R则由411个氨基酸构成，主要分布在外周，如心血管、胃肠道和附睾等组织，同时也在中枢神经系统中有部分表达。此外，这两种受体均在子宫平滑肌中被发现，并在怀孕和分娩过程中，调控子宫平滑肌的收缩与静止。
CRF1R和CRF2R能够被内源性配体CRF和UCN1-3（urocotins 1-3）激活。CRF最早在羊的下丘脑中被发现，它能够促进促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，从而在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）中发挥关键作用。UCN1对CRF1R和CRF2R都有较高的亲和力，而CRF对CRF1R的亲和力高于CRF2R。与此不同，UCN2和UCN3则表现为CRF2R的选择性激动剂特性（如下图所示）。
CRF受体功能
CRFR的功能主要是通过与不同的内源性配体结合来实现的，CRF1R主要与CRF结合，而CRF2R则主要与UCN类配体结合。CRF1R结合配体CRF，能够发挥多种不同的生理功能：
- 刺激ACTH分泌：CRF刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），后者再刺激肾上腺皮质分泌皮质醇。
- 调节应激反应：在应激条件下，CRF协调中枢神经系统的应激反应，通过影响ACTH和肾上腺皮质激素的分泌，调节代谢及免疫反应，同时也影响情绪和紧张感。
- 调节免疫系统：CRF对免疫系统具有双重作用，一方面通过糖皮质激素抑制免疫反应，另一方面可能在活体内作为一个局部刺激因子，参与炎症反应。
- 影响行为和自主功能：CRF参与应对压力的行为反应，独立于HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）。
- 其他生理功能：CRF还可能影响心血管系统、成瘾行为、炎症反应等。
CRF2R结合配体UCN1~3，能够发挥多种不同的生理功能：
- 增加子宫肌层收缩，诱发分娩：这种作用尤其在孕34周前的早产孕妇中表现明显，孕母血中UCN水平显著高于足月分娩的孕妇。
- 保护心血管：UCN在心血管系统中有多种作用，包括在心力衰竭和缺血情况下显示了治疗潜力。
这些功能使得CRFR在维持机体内环境稳定和适应外界环境变化中发挥着至关重要的作用。
CRFR相关药物研发
焦虑、抑郁等情绪疾病是当今社会面临的重要健康问题，这类疾病不仅影响个体的心理健康，还可能引起生理功能的紊乱。CRFR1和CRFR2在调节情绪方面发挥着关键作用，因此，针对这两种受体的靶向药物在治疗焦虑、抑郁和压力等相关疾病中具有巨大的潜力和应用价值。此外，CRF1R和CRF2R还与应激引发的功能性肠胃病密切相关。下图展示了在病理状态下（如应激、焦虑、抑郁和脑损伤），CRFR激动剂与拮抗剂对大脑不同区域的影响。
目前，由于情绪疾病的复杂性和多样性，现有的治疗手段和方法仍存在诸多局限性。然而，随着对这类疾病认识的不断深入，未来将逐步开发出更多有针对性的药物。下图展示了当前与CRF受体相关的药物及其作用靶点。
格宁生物相关实验
参考文献
- Ma S, Shen Q, Zhao LH, Mao C, Zhou XE, Shen DD, de Waal PW, Bi P, Li C, Jiang Y, Wang MW, Sexton PM, Wootten D, Melcher K, Zhang Y, Xu HE. Molecular Basis for Hormone Recognition and Activation of Corticotropin-Releasing Factor Receptors. Mol Cell. 2020 Feb 6;77(3):669-680.e4. doi: 10.1016/j.molcel.2020.01.013. Epub 2020 Jan 30. PMID: 32004470.
- Liang YL, Belousoff MJ, Zhao P, Koole C, Fletcher MM, Truong TT, Julita V, Christopoulos G, Xu HE, Zhang Y, Khoshouei M, Christopoulos A, Danev R, Sexton PM, Wootten D. Toward a Structural Understanding of Class B GPCR Peptide Binding and Activation. Mol Cell. 2020 Feb 6;77(3):656-668.e5. doi: 10.1016/j.molcel.2020.01.012. Epub 2020 Jan 30. PMID: 32004469.
- Domin H, Śmiałowska M. The diverse role of corticotropin-releasing factor (CRF) and its CRF1 and CRF2 receptors under pathophysiological conditions: Insights into stress/anxiety, depression, and brain injury processes. Neurosci Biobehav Rev. 2024 Aug;163:105748. doi: 10.1016/j.neubiorev.2024.105748. Epub 2024 Jun 8. PMID: 38857667.
- 刘笑孝, 马士凤, 张聪, 等. 促肾上腺皮质激素释放因子1型受体拮抗剂：21－羟化酶缺陷症治疗新曙光 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2023, 38(4) : 313-317. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20211207-01438.
