肿瘤标志物基质金属蛋白酶家族(MMPs)在各种疾病研究中的应用
基质金属蛋白酶 (MMPs) ——癌症侵袭和转移的主要驱动者！ MMPs 酶家族具有什么样的结构特征呢？在机体内发挥什么样的生理作用呢? 本文带你全面了解基质金属蛋白酶家族！
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MMPs：基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶 (Matrix metalloproteinases, MMPs) 是一类需要 Ca2+、Zn2+ 等金属离子作为辅助因子的蛋白水解酶，能降解细胞外基质 (Extracellular matrix, ECM) 的各种蛋白质组分。
MMPs 广泛参与多种生理和病理过程，在细胞迁移、组织重塑、伤口愈合和维持 ECM 完整性等方面具有重要作用， MMPs 异常表达会导致组织损伤和疾病恶化。因此，MMPs 已成为临床诊断和治疗的重要指标和靶点，同时也成为药物研发的一个重要方向。
MMP 家族结构特点
基质金属蛋白酶家族是一类需要金属离子作为辅助因子的大家族。每个 MMPs 都包含一个保守的蛋白酶结构域。MMPs 的典型结构包括大约 80 个氨基酸的 N 端酶原前肽结构域、170 个氨基酸的金属蛋白酶催化结构域、可变长度的连接区和 C 端约 200 个氨基酸的血红素蛋白结构域。MMPs 通常以无活性的 pro-MMPs 形式产生，需要在生理条件下进行蛋白裂解，被包括其他 MMPs 在内的各种蛋白酶裂解为活性形式[1][2]。
不同类型的 MMP 具有不同的特定结构特征。这些不同的特定结构特征在与其他分子的相互作用中起到关键作用，从而影响或决定 MMP 活性、底物特异性、细胞和组织定位。
根据作用底物以及片断同源性的不同，MMP 家族可以分为六类：(1) 胶原酶; (2) 明胶酶; (3) 溶血素; (4) 基质溶素; (5) 膜型 MMPs; (6) 其他 MMPs。MMPs 由多种组织和细胞分泌产生，包括成纤维细胞、内皮细胞、血管平滑肌、巨噬细胞和白细胞。真皮成纤维细胞和白细胞是 MMPs 的主要来源，尤其是 MMP-2。血小板是 MMP-1、MMP-2、MMP-3 和 MMP-14 的重要来源，存在于大多数结缔组织中。MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13 以及 MT1-MMP 和 MT3-MMP 在各种血管组织和细胞中表达[3]。
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MMPs：疾病中的应用
MMPs 是一类具有重塑细胞外基质蛋白功能的酶。在正常生理状态下，MMPs 对胚胎发育、形态发生、组织重塑、免疫应答和防御机制等各种正常生理过程至关重要。MMPs 异常表达会导致组织损伤和疾病恶化。MMPs 在许多疾病诊断、治疗和预后评估中具有重要作用，已成为药物研发的重要靶点。
MMPs 在癌症中的应用
MMPs 几乎能降解 ECM 中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用，MMPs 被认为是该过程中重要的蛋白水解酶[5][6]。例如，MMP-2 和 MMP-9 在促进癌症转移和侵袭方面具有重要作用。这些 MMP 家族蛋白酶是细胞外基质降解的关键因素，已成为抗癌药物开发的重要靶点。
MMPs 在炎症性疾病中的应用
MMPs 在白细胞外渗和穿透组织方面起着至关重要的作用，同时也是炎症性疾病发生的关键。MMPs 不仅能促进白细胞迁移到组织中引起组织损伤，还会产生正常蛋白质的免疫原性片段，这些片段可能会使自身免疫性疾病加剧[7]。
此外，许多报道暗示 MMP-1、MMP-3 和 MMP-9 参与类风湿和骨关节炎等疾病的发生和发展。
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小结
通过上面的介绍，我们不仅学习了 MMPs 在正常生理状态和病理状态下的功能，而且还探讨了 MMPs 在各种疾病下的生理学意义，希望大家对 MMPs 家族有更深入的了解~
参考文献：
[1] Wang, Xi, and Raouf A Khalil. “Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease.” Advances in pharmacology (San Diego, Calif.) vol. 81 (2018): 241-330.
[2] Opdenakker, G, and J Van Damme. “Cytokines and proteases in invasive processes: molecular similarities between inflammation and cancer.” Cytokine vol. 4,4 (1992): 251-8.
[3] Cui, Ning et al. “Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases.” Progress in molecular biology and translational science vol. 147 (2017): 1-73.
[4] Liu, Zhen-Ling et al. “Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 198. 11 May. 2023, 41392-023-01460-1.
[5] Brauer, Philip R. “MMPs--role in cardiovascular development and disease.” Frontiers in bioscience : a journal and virtual library vol. 11 447-78. 1 Jan. 2006, doi:10.2741/1810.
[6] Bassiouni, Wesam et al. “Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease.” The FEBS journal vol. 288,24 (2021): 7162-7182.de Almeida LGN, Thode H, Eslambolchi Y, Chopra S, Young D, Gill S, Devel L, Dufour A.
[7] de Almeida, Luiz G N et al. “Matrix Metalloproteinases:From Molecular Mechanisms to Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology.” Pharmacological reviews vol. 74,3 (2022): 712-768.
[8] Yabluchanskiy, Andriy et al. “Matrix metalloproteinase-9: Many shades of function in cardiovascular disease.” Physiology (Bethesda, Md.) vol. 28,6 (2013): 391-403.
[9] Wu, Yuqi et al. “Enzyme-Responsive DNA Origami-Antibody Conjugates for Targeted and Combined Therapy of Choroidal Neovascularization.” ACS nano vol. 18,33 (2024): 22194-22207.
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MMPs：基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶 (Matrix metalloproteinases, MMPs) 是一类需要 Ca2+、Zn2+ 等金属离子作为辅助因子的蛋白水解酶，能降解细胞外基质 (Extracellular matrix, ECM) 的各种蛋白质组分。
MMPs 广泛参与多种生理和病理过程，在细胞迁移、组织重塑、伤口愈合和维持 ECM 完整性等方面具有重要作用， MMPs 异常表达会导致组织损伤和疾病恶化。因此，MMPs 已成为临床诊断和治疗的重要指标和靶点，同时也成为药物研发的一个重要方向。
MMP 家族结构特点
基质金属蛋白酶家族是一类需要金属离子作为辅助因子的大家族。每个 MMPs 都包含一个保守的蛋白酶结构域。MMPs 的典型结构包括大约 80 个氨基酸的 N 端酶原前肽结构域、170 个氨基酸的金属蛋白酶催化结构域、可变长度的连接区和 C 端约 200 个氨基酸的血红素蛋白结构域。MMPs 通常以无活性的 pro-MMPs 形式产生，需要在生理条件下进行蛋白裂解，被包括其他 MMPs 在内的各种蛋白酶裂解为活性形式[1][2]。
图 1. MMP 亚型及其结构[1]。
不同类型的 MMP 具有不同的特定结构特征。这些不同的特定结构特征在与其他分子的相互作用中起到关键作用，从而影响或决定 MMP 活性、底物特异性、细胞和组织定位。
根据作用底物以及片断同源性的不同，MMP 家族可以分为六类：(1) 胶原酶; (2) 明胶酶; (3) 溶血素; (4) 基质溶素; (5) 膜型 MMPs; (6) 其他 MMPs。MMPs 由多种组织和细胞分泌产生，包括成纤维细胞、内皮细胞、血管平滑肌、巨噬细胞和白细胞。真皮成纤维细胞和白细胞是 MMPs 的主要来源，尤其是 MMP-2。血小板是 MMP-1、MMP-2、MMP-3 和 MMP-14 的重要来源，存在于大多数结缔组织中。MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13 以及 MT1-MMP 和 MT3-MMP 在各种血管组织和细胞中表达[3]。
图 2. 表达 MMPs 的基质细胞[4]。
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MMPs：疾病中的应用
MMPs 是一类具有重塑细胞外基质蛋白功能的酶。在正常生理状态下，MMPs 对胚胎发育、形态发生、组织重塑、免疫应答和防御机制等各种正常生理过程至关重要。MMPs 异常表达会导致组织损伤和疾病恶化。MMPs 在许多疾病诊断、治疗和预后评估中具有重要作用，已成为药物研发的重要靶点。
MMPs 在癌症中的应用
MMPs 几乎能降解 ECM 中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用，MMPs 被认为是该过程中重要的蛋白水解酶[5][6]。例如，MMP-2 和 MMP-9 在促进癌症转移和侵袭方面具有重要作用。这些 MMP 家族蛋白酶是细胞外基质降解的关键因素，已成为抗癌药物开发的重要靶点。
MMPs 在炎症性疾病中的应用
MMPs 在白细胞外渗和穿透组织方面起着至关重要的作用，同时也是炎症性疾病发生的关键。MMPs 不仅能促进白细胞迁移到组织中引起组织损伤，还会产生正常蛋白质的免疫原性片段，这些片段可能会使自身免疫性疾病加剧[7]。
此外，许多报道暗示 MMP-1、MMP-3 和 MMP-9 参与类风湿和骨关节炎等疾病的发生和发展。
图 3. MMPs 在炎症疾病中的作用[8]。
MMPs 在心血管疾病中的应用
在心血管疾病中，机体循环系统和微循环系统实时动态地进行血管和微血管结构的重构，这一过程涉及 MMPs 基因表达和 pro-MMPs 活化的精确调控。
图 4. MMPs 在血管病理学中的作用[1]。
在心血管疾病的病理进程中，MMPs 参与动脉粥样硬化及斑块破裂。MMP-1、MMP-3 和 MMP-12 参与粥样斑块成份的吸收和沉积过程。
此外，MMP-2 和 MMP-9 在慢性肾脏疾病中发挥作用。动脉粥样硬化的疾病进展与 MMP-2 和 MMP-9 介导的平滑肌细胞增殖和迁移直接相关。MMP-9 还被提议作为阿尔茨海默病和 2 型糖尿病治疗靶点。神经元 MMP-9 通过控制树突棘的形状和兴奋性突触的功能参与突触的可塑性，从而在学习、记忆和皮层可塑性中发挥关键作用。如果释放不当，MMP-9 会导致多种脑部疾病，包括癫痫、精神分裂症、自闭症、脑损伤、中风、神经退行性变、疼痛、脑肿瘤等。MMP-1 与 MMP-12 基因多态性与缺血性脑中风相关。
MMPs 在研究中的应用
MMPs 降解 ECM 中的各种蛋白质底物，包括胶原蛋白和弹性蛋白。MMPs 促进细胞增殖、迁移和分化，并在血管生成、细胞凋亡和组织修复中发挥作用。此外，MMPs 还可以影响细胞表面的生物活性分子，调节各种细胞和信号通路。
MCE 公司合成的 MMPs 重组蛋白产品，在探索 MMPs 相关的生理和病理研究中显示出优势。
例如，在 Houyu Wang 等人使用 MMP9 (购自Medchemepress) 切割肽接头与抗VEGF 抗体（aV）结合，释放的抗体和 VEGF 适配体 (Ap) 共同抑制了 VEGF 活性，最终证明了残留的 DNA origami 可以有效地清除 ROS，减少 CNV 位点的氧化应激，从而最大限度地发挥抑制新生血管形成的协同作用。
图 5. 利用 MMP9 或 MMP9+抑制剂治疗 aV-cL-Ap-rDOS[9]。
(A) aV-cL-Ap-rDOS 组装示意图。rDOS 和 aV-cL-Ap-rDOS的(B) DLS 和 (C) zeta 电位。(D) 使用 MMP9 和MMP9+ 抑制剂的不同方式处理后 aV-cL-Ap-rDOS 释放的 aV 水平[9] (MMP-9 购自Medchemepress)。03
小结
通过上面的介绍，我们不仅学习了 MMPs 在正常生理状态和病理状态下的功能，而且还探讨了 MMPs 在各种疾病下的生理学意义，希望大家对 MMPs 家族有更深入的了解~
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参考文献：
[1] Wang, Xi, and Raouf A Khalil. “Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease.” Advances in pharmacology (San Diego, Calif.) vol. 81 (2018): 241-330.
[2] Opdenakker, G, and J Van Damme. “Cytokines and proteases in invasive processes: molecular similarities between inflammation and cancer.” Cytokine vol. 4,4 (1992): 251-8.
[3] Cui, Ning et al. “Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases.” Progress in molecular biology and translational science vol. 147 (2017): 1-73.
[4] Liu, Zhen-Ling et al. “Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 198. 11 May. 2023, 41392-023-01460-1.
[5] Brauer, Philip R. “MMPs--role in cardiovascular development and disease.” Frontiers in bioscience : a journal and virtual library vol. 11 447-78. 1 Jan. 2006, doi:10.2741/1810.
[6] Bassiouni, Wesam et al. “Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease.” The FEBS journal vol. 288,24 (2021): 7162-7182.de Almeida LGN, Thode H, Eslambolchi Y, Chopra S, Young D, Gill S, Devel L, Dufour A.
[7] de Almeida, Luiz G N et al. “Matrix Metalloproteinases:From Molecular Mechanisms to Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology.” Pharmacological reviews vol. 74,3 (2022): 712-768.
[8] Yabluchanskiy, Andriy et al. “Matrix metalloproteinase-9: Many shades of function in cardiovascular disease.” Physiology (Bethesda, Md.) vol. 28,6 (2013): 391-403.
[9] Wu, Yuqi et al. “Enzyme-Responsive DNA Origami-Antibody Conjugates for Targeted and Combined Therapy of Choroidal Neovascularization.” ACS nano vol. 18,33 (2024): 22194-22207.
