天然产物在对抗癌症多药耐药性中的应用
- 内在耐药性是指在治疗前出现耐药性。
- 获得性耐药性是指某些肿瘤细胞最初对化疗敏感，在化疗过程中被持续杀伤，残留的肿瘤细胞逐渐对药物产生耐药性[2]。
- 多药耐药性（Multidrug resistance，MDR）是对具有不同化学结构、作用机制和靶点的多种药物同时产生耐药性的现象。
MDR 的机制复杂，主要有以下几种[3][4]：
（1）肿瘤细胞修饰肿瘤抑制靶点或其下游信号通路蛋白，通过突变诱导耐药性；
（2）肿瘤细胞具有更强的 DNA 修复能力，赋予其对铂化合物或 PARP 抑制剂的耐药性；
（3）肿瘤细胞过表达 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白家族成员如 ABCB1、ABCC1 和 ABCG2，这些成员可促进药物外排，减少细胞内药物积聚。研究较多的转运蛋白包括 P-gp (ABCB1)、MDR-相关蛋白-1 (MRP1，ABCC1) 和乳腺癌症耐药性蛋白 (BCRP，ABCG2)。
图 1. 癌症多药耐药性的机制[4]。
（4）肿瘤细胞改变其酶系统，如谷胱甘肽转移酶 (GST) 和拓扑异构酶 (Topo)；谷胱甘肽及其相关酶在细胞保护中至关重要。GSH-S-转移酶 (GST)，II期解毒酶家族的一员，催化与各种内源性和外源性成分的结合。拓扑异构酶 (Topo) 对 DNA 的转录、扩增和修复至关重要，是几种不同机制的抗肿瘤药物的靶点，具有显著的抗肿瘤作用。到目前为止，已经确定了两种类型的 Topo：Topo-I 和 Topo-II。
（5）自噬和肿瘤微环境。就 MDR 而言，自噬是一把双刃剑，会抑制细胞凋亡也会导致 MDR。
（6）非编码核糖核酸 (ncRNA) 介导的多药耐药性。
天然产物 (Natural products, NPs) 在疾病治疗中发挥着关键作用，尤其是 NPs 在逆转肿瘤细胞中的 MDR 方面显示出潜力，这可能有助于有效的肿瘤治疗 (图 1)。
图 2. 天然产物对抗癌症多药耐药性的机制[3]。
(1) 作用于信号通路的多个靶点; (2) 调节酶系统; (3) 作用于DNA修复; (4) 抑制药物外排; (5) 调节自噬。
由于 MDR 降低了化疗的治疗效果，甚至导致化疗的失败，因此寻找克服癌症耐药性的方法是必要的。多种天然产物因具有新颖的结构而被开发为抗癌药物，其在对抗多药耐药性方面也具有一定的作用。
▐ 天然产物如何对抗多药耐药性？
（1）作用于信号通路的多个靶点肿瘤抑制基因，如 PTEN、p53 和乳腺癌基因 1 (BRCA1)，是 IGF-1R 转录和/或激活的负调控因子，在各种人类癌症中经常发生突变。
这些突变可能导致抑制肿瘤生长的信号缺失，使肿瘤生长失去控制。如 Indole-3-carbinol 通过稳定人黑色素瘤细胞中 PTEN 的表达来诱导 G1 期细胞周期停滞和凋亡，并抑制体内肿瘤生长速率[3]。Curcumin 处理通过上调 PTEN 显著抑制细胞增殖并提高细胞凋亡率，同时通过体内外 DNMT3b 下调降低 DNA 甲基化[5]。
图 3. Indole-3-carbinol (左) 和 Curcumin (右) 的化学结构式。
（2）作用于 DNA 修复
Hydroxygenkwanin 诱导线粒体损伤和 DNA 断裂，导致细胞周期停滞和凋亡。Chrysin 抑制肿瘤细胞的存活，并影响 MCF-7 和 BT474 细胞的基因组稳定性。此外，Chrysin 可破坏 DNA-DSB 的修复，导致 DNA 损伤的积累[3]。
图 4. Hydroxygenkwanin (左) 和 Chrysin (右) 的化学结构式。
（3）抑制药物外排
Tetrandrine 通过调节癌症细胞中 P-gp 介导的药物外排来逆转 MDR。Tetrandrine 介导的 MDR 逆转可能与抑制 P-gp 过表达、下调 Mdr1 和 Survivin mRNA 表达，从而增强细胞内抗癌药物积累、增加癌症细胞凋亡有关[6]。
图 5. Tetrandrine 的化学结构式。
（4）调节酶系统
Tokinolide B 能抑制 GST 的活性[3]，Coniferyl ferulate 是一种强效的谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 抑制剂，可逆转多药耐药性并下调 P-gp[7]。
图 6. Tokinolide B (左) 和 Coniferyl ferulate (右) 的化学结构式。
（5）调节自噬
Apigenin 诱导 miR-520b 表达并抑制 Atg7 依赖性自噬，增强对阿霉素的敏感性[8]，也可诱导人甲状腺乳头状癌细胞的自噬细胞死亡[9]。
图 7. Apigenin 的化学结构式。
虽然天然产物可以用于对抗多药耐药性，但其在应用上仍然受到一些限制。比如天然产物作用机制复杂而多变，需要更多的时间去进行进一步的研究。而且大部分的天然产物的药效学和药动学数据不足，溶解性、稳定性以及生物利用度也是阻碍其进一步应用的因素。或许计算机辅助药物设计、高通量筛选等方法可以帮助识别和开发更多的天然产物来对抗 MDR[3]。
| Hydroxygenkwanin 具有抗氧化，抗神经胶质瘤能力和抗癌作用。 |
| Chrysin 一种雌激素阻断剂。 |
| Tetrandrine 抑制电压门控钙离子通道 (ICa) 和 Ca2+ 激活的钾离子通道。 |
| Tokinolide B 分离于 Ligusticum porter 的根茎。 |
| Apigenin 竞争性 CYP2C9 抑制剂。 |
| Coniferyl ferulate 强效的谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 抑制剂，可逆转多药耐药性并下调 P-糖蛋白。 Indole-3-carbinol 芳烃受体 (AhR) 的激动剂，为 NF-κB 和 WWP1 (含有 WW 结构域的 E3 连接酶 1) 的抑制剂。 |
[1] Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[2] Guo X, et al. Exosomal circular RNAs: A chief culprit in cancer chemotherapy resistance. Drug Resist Updat. 2023 Mar;67:100937.
[3] Chen T, et al. Natural products for combating multidrug resistance in cancer. Pharmacol Res. 2024 Apr;202:107099.
[4] Zou JY, et al. Natural products reverse cancer multidrug resistance. Front Pharmacol. 2024 Mar 8;15:1348076.
[5] Zheng J, et al. Curcumin up-regulates phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 through microRNA-mediated control of DNA methylation--a novel mechanism suppressing liver fibrosis. FEBS J. 2014 Jan;281(1):88-103.
[6] N B, et al. Tetrandrine and cancer - An overview on the molecular approach. Biomed Pharmacother. 2018 Jan;97:624-632.
[7] Chen C, et al. Coniferyl Ferulate, a Strong Inhibitor of Glutathione S-Transferase Isolated from Radix Angelicae sinensis, Reverses Multidrug Resistance and Downregulates P-Glycoprotein. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:639083.
[8] Zhang L, et al. Apigenin induces autophagic cell death in human papillary thyroid carcinoma BCPAP cells. Food Funct. 2015 Nov;6(11):3464-72.
[9] Yan X, et al. Apigenin in cancer therapy: anti-cancer effects and mechanisms of action. Cell Biosci. 2017 Oct 5;7:50.
