减重药物动向及GLP-1RA 药物的抗肥胖机制介绍

 
2024 年 6 月 18 日，国家药品监督管理局 (NMPA) 批准了诺和诺德 (Novo Nordisk)公司研发的司美格鲁肽注射液 (品牌名：诺和盈®/Wegovy®) 在中国的上市申请。这意味着全球首个也是唯一一个用于长期体重管理的胰高糖素样肽-1 受体激动剂 (GLP-1RA) 正式进入中国市场。

诺和诺德公司临床数据显示，诺和盈能够实现平均 17% (16.8 公斤) 的体重降幅。

图 1. Wegovy^® 皮下注射剂及其分子结构^[1]。

(A) 每周 1 次的皮下注射剂，可同时调控脑中枢和胃的饱腹感，并能够作用于胰腺，改善胰岛素分泌和血糖水平，可改善心血管预后。(B) Wegovy^® 分子结构 (基于 Semaglutide) 与天然 GLP-1 的结构相比主要发生了 3个关键氨基酸的变化：（1）第 8 位的 Ala 被取代为 α-Aib，可以防止 DPP-4 降解，增加抗 DPP-4 特性。（2）第 26 位的 Lys 被一个间隔子 (Spacer) 和 C18 脂肪酸二酸链修饰，从而增加其与白蛋白的结合效力。（3）第 34 位的 Lys 被取代为 Arg，可防止 C18 脂肪酸在错误位点结合。Wegovy^® 的结构修饰可降低肾脏清除率并优化药代动力学特性。

司美格鲁肽 (Semaglutide) 是一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，通过激活 GLP-1 受体，刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素 (一种可增加血糖水平的激素) 分泌，从而降低血糖[2]。司美格鲁肽还能够增加饱腹感、减少食物摄入以及延缓胃排空。

图 2.  Semaglutide 可以延缓胃排空，抑制食欲，帮助减肥^[3]。

 

不过，小 M 要提醒大家，作为减肥药的司美格鲁肽要慎用！

 

注意！

• 司美格鲁肽有着严格的使用人群范围：（1）体重指数 (BMI) 大于 30 的肥胖人群。（2）体重指数在 27 -30，但同时具有一种或以上超重相关合并症的人群，例如高脂血症、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停以及心血管疾病等。
  (小伙伴们可点击自测一下自己的 BMI 值，计算公式为：BMI = 体重(kg) ÷ 身高(cm)2)
• 虽然获批药物的安全性经过了大量的临床验证，但其不良反应如胃肠道不良反应等依旧存在。
• 其减肥效果是建立在良好的饮食控制、强化运动锻炼的生活干预基础上进行的。

作为因爱美而想要纤细身材的朋友们，嗯……报丝，请绕行，这个不适合大家。



GLP-1 受体激动剂 (GLP-1RA) 减肥药物的出现，让人们实现了之前只有通过手术才能达到的减肥效果。当然，除了司美格鲁肽，替尔泊肽 (Tizepatide) 也是备受关注，其可实现超过 20% 的体重减轻。
2023 年 11 月，美国 FDA 批准礼来公司 (Eli Lilly and Company) 开发的替尔泊肽 (Tizepatide) 作为减肥药物上市 (商品名 Zepbound™)。2024 年 5 月，替尔泊肽 (Tirzepatide) 在中国获批上市, 用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。

其与司美格鲁肽同为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，有数据表明，替尔泊肽的降糖和减重效果优于司美格鲁肽。或许，作为减肥药物在中国的获批也指日可待？

 

替尔泊肽：

一种新型双受体激动剂，作用于 GLP-1 受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体，能够对食欲、热量摄入和代谢功能产生协同作用。

 

图 3. Tirzepatide 的作用机制 (白色背景框) 和临床结果 (彩色背景框)^[4]。

尽管目前 GLP-1 受体激动剂被更多地用于减肥，但其确切机制还尚未清楚， GLP-1RA 影响了大脑的哪些部位？为何能够让大脑产生饱腹感？从而实现高效减肥？

2024 年 6 月 27 日，Kim KS 等人在 Nature 上发表最新研究：GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans。该研究发现，GLP-1RA 激活 DMHGLP-1R-ARCNPY/AgRP 神经回路从而诱导饱腹感，为肥胖和代谢疾病带来了新进展[4]。

图 4. 人类 GLP-1R 激动剂治疗增加餐前饱腹感^[5]。

（A）人类 GLP-1R 激动剂治疗示意图。（B）人类下丘脑中的 GLP-1R。DMH 区域放大。3V，第三脑室；ot，视神经束；ARC，弓状核。（C）GLP-1R-Cre 小鼠下丘脑（左）和放大的 DMH 区域（右）中的 tdTomato 表达。
 

Kim KS 等人发现 GLP-1R 在下丘脑背内侧核（Dorsomedial hypothalamus，DMH）区域弓形核神经元 (ARCNPY/AgRP) 中表达，GLP-1R 激动剂能够增加人类的饱腹感[4]。

进一步的行为实验中，小鼠觅食和获得食物时，出现了 DMHGLP-1R 的激活，并在进食结束后 DMHGLP-1R 失活: (1) 抑制小鼠的 DMHGLP-1R 神经元，会导致小鼠的进食持续时间和次数增加; (2) 激活小鼠的 DMHGLP-1R 神经元，可使得进食总时间减少。(3) 当小鼠被给予高脂肪食物，激活 DMHGLP-1R 可使其停止进食。说明 DMHGLP-1R 可能是决定饱腹神经信号产生的主要靶点。

 

图 5.  为期两天的 DMH^GLP-1R 神经元的代表性钙痕迹追踪^[5]。

（A）多相实验示意图：在不预先提供食物的情况下，小鼠在房间内的探索是一种非食物导向运动。当在特定时间提供食物，形成充分条件反射后。小鼠在喂食时间内会发生以食物为导向的运动行为。（B）非食物导向性的小鼠运动不会引起 DMH^GLP-1R 的激活 (day 1)；而是只在小鼠获得食物并进食时，出现 DMH^GLP-1R 的钙信号增加。（C）当在特定时间提供食物，使小鼠形成条件反射后。喂食时间开始后，小鼠发生以食物为导向的运动行为。小鼠开始觅食前和进食时 (day 2)，出现 DMH^GLP-1R 的激活信号陡增。而在 DMH^GLP-1R 进食完成后失活。
有两种神经元分别影响着餐前饱腹感和餐后饱腹感。其中与进食前饥饿有关的是弓形核神经元 (ARC) 中的神经肽 Y (NPY)/Agouti (AgRP) 相关肽神经元 (ARCNPY/AgRP)。DMHGLP-1R 可能是决定饥饿的  ARCNPY/AgRP 神经元的上游调节剂。

作者先预设 GLP-1RA 能够通过上游突触前的 GABA 能神经元来抑制 ARCNPY/AgRP。通过使用 DREADD 类毒蕈碱型乙酰胆碱受体 hM3Dq/hM4Di 和特异激活药物 Clozapine-N-Oxide (CNO)，来精确控制神经元的活性。被注射 AAV-hM3Dq-Cre 的 DMH 和 ARC 的脑切片中，CNO 处理能够去极化 DMHGLP-1R 神经元和超级化 ARCNPY/AgRP 神经元 (图 6A)。在 DMH 双边分别注射 hM3Dq-AAV 或 hM4Di-AAV，利用 CNO 精准诱导 DMHGLP-1R 的趋化激活和抑制状态。两种状态下，小鼠的食物摄入量分别出现减少或增加 (图 6C)，暗示 DMHGLP-1R 激活后对 ARCNPY/AgRP 产生抑制作用。

图 6. GLP-1 激动剂能够激活 DMH 回路而诱导饱腹感^[5]。

（A）表达 hM3Dq 的 GLP-1R cre:NPY-hrGFP 小鼠中，DMH^GLP-1R 和 ARC^NPY/AgRP 神经元分别出现极化和超极化。用 CNO 处理含有表达 hM3Dq 的 DMH^GLP-1R 神经元的脑切片，同时测定 ARC^NPY/AgRP 神经元的静息膜电位 (RMP) 的定量。通过检测 ARC^NPY/AgRP 神经元电位变化而观察其激活状态。注：AAV-Cre 载体是依赖于 Cre 重组酶实现条件性基因表达的腺相关病毒 (AAV) 载体。（B）DMH^GLP-1R 神经元→ ARC^NPY/AgRP 神经元间存证密集的轴体神经支配。（C）对双侧 DMH 分别注射 hM3Dq-AAV、hM4Di-AAV，使其在 DMH 中正常表达。测定CNO 或生理盐水处理后，表达不同 GLP-1R-cre 小鼠的进食量。（D）分别测定含有 DMH^GLP-1R (表达 hM4Di) 和 ARC^NPY/AgRP (表达 hM3Dq) 小鼠的的体重和摄食量变化。（E）分别测定CNO或利拉鲁肽处理后，DMH^GLP-1R 神经元和 ARC^NPY/AgRP 神经元的膜电位变化。

 

而用利拉鲁肽 (Liraglutide,一种 GLP-1RA) 处理后，使得 DMHGLP-1R 和 DMHLEPR 去极化及其动作电位频率 (APF) 增加。并使 CNO 处理组小鼠的食物摄入量和体重下降 (图 6D)。说明 GLP-1RA 能够减弱 CNO 的影响，使 ARCNPY/AgRP 神经元被抑制、DMHGLP-1R 神经元被激活。同时，抑制 DMHGLP-1R 可以减弱利拉鲁肽诱导的 ARCNPY/AgRP 神经元超级化 (图 6E)。结果说明，GLP-1RA 通过激活 DMHGLP-1R 神经元来抑制 ARCNPY/AgRP 神经元，从而实现饱腹感，进而影响食物摄入和体重。

以上说明，DMHGLP-1R 是决定饱腹神经信号产生的主要场所。同时，进食神经元似乎是一种反应性饱食机制，会在进食后被激活，以促进停止进食。

 

Tips:

• DREADD：经过基因工程改造设计的受体只对配体药物敏感 (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs)。
• hM3Dq：当 CNO 结合到 hM3Dq 受体上时，它会激活 Gq 蛋白介导的钙动员，进一步引发一系列下游效应，如增强神经元的兴奋性[6]。
• hM4Di：当 CNO 与 hM4Di 结合时，它会激活 Gi 蛋白对 cAMP（环磷酸腺苷）生成的抑制作用，并最终导致钾离子通道的打开和钙离子通道的关闭，从而引起细胞膜的超极化。在神经元中，这通常会导致神经元放电活动的抑制，减少神经递质的释放[6]。

肥胖的药物治疗历史悠久，且充满变数，其中不乏有前景的药物，但由于安全问题而被撤回。例如，上个世纪的肥胖的药物治疗包括 Amphetamines、Thyroid hormones、Dinitrophenol 和各种药物组合 (Rainbow pills) ，但由于严重的不良反应，这些药物在获得监管部门批准后不久就被撤回[7]。

虽然抗肥胖药物失败率很高，但也并非全军覆没。目前，在美国和欧洲，Orlistat、Naltrexone/Bupropion、Liraglutide (3 mg) 以及最近的司美格鲁肽 (Semaglutide, 2.4 mg) 均已注册并推广[7]。

此外，有几个治疗靶点领域，如瘦素 (Leptin)、生长素释放肽 (Ghrelin)、线粒体解偶联剂 (Mitochondrial uncouplers) 和生长分化因子 15(Growth differentiation factor 15, GDF15) 已启动并取得进展，主要研究其在肥胖症的治疗效果 (表 1)。

表 1. 处于临床开发中的减肥药物^[7]。

目前，口服 GLP-1RA 正在开发中，以提高便利性、接受度和依从性，并可能为支持肥胖管理提供额外选择。此外，大量基于肠胰激素的药物疗法正在开发中，旨在增强和/或补充 GLP-1RA 的疗效和作用机制。

图 6. GLP-1 用于肠道激素肥胖症治疗^[8]。

GLp-1：胰高血糖素样肽-1；GlP：葡萄糖依赖性胰岛素促泌肽；PYY：肽YY；NN：诺和诺德；*：已完成肥胖症的 3 期试验。(该引用文献发布于2024 年 2 月)



本次带大家回顾了减重市场里瞬息万变的药物动向，探究了 GLP-1RA 药物的抗肥胖机制，还围观了热门减重药物司美格鲁肽和替尔泊肽的争奇斗艳。“减肥神药”的较量愈发激烈，让我们拭目以待还会有哪些碰撞火花吧~

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Orlistat 是口服有效、不可逆的胰腺和胃脂肪酶抑制剂和脂肪酸合成酶 (FASN) 抑制剂，具有抗动脉粥样硬化、抗肥胖作用。

Cetilistat 是胰腺脂肪酶抑制剂，可作为有效的抗肥胖药。

GLP-1(7-36), amide acetate GLP-1(7-36), amide 是一种主要的肠道激素，在葡萄糖的刺激下，它能促使胰岛 β 细胞分泌胰岛素。

Glucagon (1-29), bovine, human Glucagon (1-29) 是由胰腺 α 细胞产生的一种多肽激素，可以促进糖异生，激活 HNF4α 并促进 HNF4α 磷酸化。

Bupropion 是口服有效，选择性的 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 和非典型氨基酮类抗抑郁剂。

Tesofensine 是中枢神经型抗肥胖剂和三元单胺再摄取抑制剂，可有效抑制神经递质多巴胺 (DA; IC50=6.5 nM)、去甲肾上腺素 (NE;IC50=1.7 nM) 和血清素 (5-HT;IC50=11 nM) 在突触间隙中的再摄取。

Peptide YY (PYY), human Peptide YY 是一种肠道激素，可调节食欲和抑制胰腺分泌，通过神经肽 Y 受体 (Neuropeptide Y receptors) 介导其作用。

GLP1R 蛋白, Human (HEK293, Fc) GLP1R 是 GLP-1 的受体， GLP-1 通过与 GLP-1R 结合，触发一系列信号传导通路，参与葡萄糖稳态调节。

Leptin 蛋白, Human Leptin 是脂肪细胞分泌的一种激素，通过抑制摄食和增加产热来帮助调节能量平衡。

[1] Kalra S, Sahay R. A Review on Semaglutide: An Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2020 Sep;11(9):1965-1982. 

[2]Lenharo M. How blockbuster obesity drugs create a full feeling - even before one bite of food. Nature. 2024 Jun 27. 

[3] Liu Y, Luo X. New practice in semaglutide on type-2 diabetes and obesity: clinical evidence and expectation. Front Med. 2022 Feb;16(1):17-24. 

[4] Sinha R, et al. Efficacy and Safety of Tirzepatide in Type 2 Diabetes and Obesity Management. J Obes Metab Syndr. 2023 Mar 30;32(1):25-45.

[5] Kim KS, et al. GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science. 2024 Jun 27:eadj2537. 

[6] Nagai Y, et al. Deschloroclozapine, a potent and selective chemogenetic actuator enables rapid neuronal and behavioral modulations in mice and monkeys. Nat Neurosci. 2020 Sep;23(9):1157-1167. 

[7] Müller TD, et al. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2022 Mar;21(3):201-223.

[8] Melson E, et al. What is the pipeline for future medications for obesity? Int J Obes (Lond). 2024 Feb 1.