抑制剂JSH-23助力开发可酸化的肿瘤疫苗纳米佐剂

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来自中国科学院上海药物研究所的Fangmin Chen和Haijun Yu等多名研究人员在Adv Mater期刊（IF=32）上，发表了题为“Acid-Ionizable Iron Nanoadjuvant Augments STING Activation for Personalized Vaccination Immunotherapy of Cancer”的文章，在该文章中，研究人员使用了购自AbMole的JSH-23（M2786），开发出一种可酸化的铁纳米佐剂，为癌症疫苗的研究提供了新策略。
 

癌症疫苗在癌症免疫中具有较好的研究前景，然而肿瘤抗原的胞浆递送能力较弱，以及抗原递呈细胞（APCs）对先天免疫系统的刺激不足，严重限制了癌症疫苗的效果。有研究表明，氧化铁纳米粒子（IONPs）能刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的再极化以激活 T 细胞免疫，具有一定的研究价值。

首先，研究人员通过Western 印迹检测发现在STING 激动剂MSA-2中加入 IONPs 能提高 RAW264.7细胞中 p65、TBK1 和 IRF3 蛋白的磷酸化水平，激活STING并促进IFN-I 生成。随后流式细胞仪分析和共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像显示，IONPs 可进行 Fenton 反应，产生细胞内 ROS 并激活NF-κB-P65。
 

接下来，研究人员合成了四种具有可调 pKa 值的可酸离子化共聚物，并将其与 MSA-2 和 IONPs 进行静电共组装，从而建立一个可酸离子化的铁纳米佐剂库，分别命名为 PDIM、PEIM、PPIM 和 PBIM。其中，PEIM 纳米佐剂在体外表现出最佳的免疫刺激效果，同时在体内也能显著增强引流淋巴结（dLNs）中的STING 级联激活，被筛选为负载肿瘤抗原的首选铁纳米佐剂。
 

随后，研究人员使用纳米沉淀法制备PEIM@OVA 纳米疫苗，并通过体内实验评估疫苗性能，发现与游离 OVA-FITC相比，PEIM@OVA-FITC 纳米疫苗能被有效地转运到 dLNs 中。CLSM分析显示，PEIM@OVA 纳米疫苗与被膜下淋巴窦（SCS）底层的 CD169+ APCs 显著共定位，表明PEIM@OVA-FITC纳米疫苗具有显著的淋巴传递效果，可促进 dLNs 中 CD169+ APC 对肿瘤抗原的吸收。此外，接种 PEIM@OVA 纳米疫苗后，小鼠的抗原特异性 CD8+ T细胞应答频率升高，表明PEIM@OVA 纳米疫苗在诱导抗肿瘤T细胞免疫方面具有巨大潜力。
 

接下来，研究人员使用 B16-OVA 黑色素瘤模型进行研究，发现用 PEIM@OVA 纳米疫苗免疫的小鼠存活率明显升高，且小鼠的效应记忆T细胞（TEM）和中心记忆T细胞（TCM）与未免疫小鼠相比明显增加。进一步研究发现， PEIM@OVA 纳米疫苗能预防肿瘤发生和转移，并能激发强大的抗肿瘤免疫力，消除已形成的肿瘤。 
 

综上所述，研究人员开发出一种可酸化的铁纳米佐剂 PEIM，它能促进 CD169+ APCs 中有效的抗原交叉呈递，并能强有力地激活 STING 级联，为癌症疫苗研究提供了一种可行的策略。
 

本研究使用了购自AbMole的JSH-23（M2786），JSH-23是一种NF-κB抑制剂，在该研究中，研究人员发现在JSH-23存在的情况下，IONPs 促进的 IFN-β 分泌在 RAW264.7 细胞和 BMDCs 中都会减弱，提示 IONPs 能介导 NF-κB 的激活。

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鸣谢：Zhang X, Gao R, Zhang C, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023 Aug 7;8(1):292.