海洋天然产物的来源和特点及其在癌症研究中的应用
海洋天然产物及其来源？
20 世纪 70 年代海洋天然产物 (Marine natural products,MNPs) 的研究对象主要是萜类化合物。
20 世纪 80 年代开至 90 年代, 海洋天然产物的研究在发达国家开始进入黄金时代, 一些结构复杂的海洋天然产物 (如聚醚类、多肽类、大环内酯类、生物碱类、前列腺素类、多糖类和长链脂肪族化合物) 逐步完成了结构鉴定和生物活性研究。
经过 50 多年的研究，目前已鉴定出的 3 万多种化合物[1]。
Tips：1. MNPs 大多来源于海洋原核生物 (真细菌、蓝细菌)、真核生物 (真菌、甲藻、藻类、海绵、刺胞动物、苔藓动物、贝类、海鞘动物和棘皮动物) 等[2,3]。
2. 在数量和结构多样性方面，MNPs 主要来源于无脊椎动物中海绵 (Sponges) 和刺胞动物 (Cnidarians) 以及海洋微生物中海洋真菌 (Marine fungi) 和放线菌 (Actinomycetes)[4]。
海洋天然产物有何特点？
自古以来人类对陆地的探索要早于并多于海洋，随着科学技术的进步， MNPs 才逐渐受到关注。由于海洋与陆地的生态环境的差异，也使得 MNPs 有其不同于陆地天然产物 (Terrestrial natural products，TNPs) 的独特之处。
1. 元素构成：由于海水、土壤元素的组成差异，MNPs 中存在更多的非氟卤素(Br、Cl 、N、S 等)。
例如来源于海绵的生物碱 Manzamine A 、多氯甾体 Clionastatin A ，来源于藻类的 (−)-Majusculoic acid，以及来源于角鲨的萜类角鲨胺 Squalamine；N、S、卤素元素的存在表明 MNPs 生物合成途径与 TNPs 不同且可能更高效[5]。 2. 化学结构：MNPs 通常骨架更大，可旋转键、手性分子更多，结构灵活多变。
比如上世纪 90 年代发现的刺尾鱼毒素，具有 100 多个碳的长链、98 个手性中性；衍生出 Eribulin 的软海绵素 B 具有 32 个手性中性。通过将 3802 个 MNPs 分子与近 3 万个 TNPs 分子比较发现：约 70% 的骨架为海洋天然产物所独有[5]。3.生物活性强，如河豚毒素 (Tetrodotoxin, TTX)、刺尾鱼毒素 (Maitotoxin, MT X)、二倍半萜、特殊结构的含氮代谢物。
例如 Manzamine A，其对 P388 肿瘤细胞的 IC50 值为 0.7 μg/mL[6]。角鲨胺 Squalamine，其具有独特的抗肿瘤、抑制血管生成和广谱抗微生物活性, 可抗革兰阴性细菌、革兰阳性细菌、真菌以及浮游生物[7]。4. 分子大小：MNPs ⾼于 TNPs[5]。
5. 分⼦溶解度：MNPs 在水中的溶解度较低[5]。
6. 药物相似性：MNPs 的药物相似性百分比 (78.06%) 略大于 TNPs[5]。
海洋天然产物如何应用于临床？
在已发现的 3 万多种化合物中，超过 1/4 的化合物被报道具有抗增殖、抗菌、抗炎、抗凝、镇痛、神经保护和心脏保护活性[1]。
■ 海洋天然产物的临床现状
目前约有 20 种海洋来源活性物质被应用到临床中，用于治疗癌症 (4种为ADC药物)、慢性神经性疼痛、肝素过量，以及作为半抗原、疫苗载体和 Omega-3 补充剂，比如 Trabectedin (YONDELIS®)、Ziconotide (PRIALT®)、Protamine sulfate (PROSULF®
、PROTAM®)、Keyhole limpet hemocyanin (IMMUCOTHEL®、 VACMUNE®) 等。
另有 30 多种海洋天然产物及其衍生物已进入到临床研究阶段，其中 70% 以上为ADC 药物 (1 种针对淀粉样变性，其余针对癌症)[1]。
表 1. 截止 2022 年已批准的海洋天然产物衍生药物[8]
事实上，大部分海洋天然产物的应用还是集中在癌症领域。
有报告指数出在 2016- 2020 年所有新发现的海洋天然产物中，大多数 (88%，>6500 个) 化合物所测试的疾病靶点在 3 种以下，最常被测试的是癌细胞毒性、抗菌、抗真菌或抗炎活性[9]。
图 1. 海洋天然产物研究现状[9]
接下来小 M 选取相关研究为大家对海洋天然产物的应用情况进行介绍~
■ 海洋天然产物的抗癌应用
在海洋天然产物及其衍生物的临床应用中，癌症的治疗最为广泛。例如，Ilimaquinone 是一种倍半萜烯奎宁，1979年由Luibrand等人从海绵(Hippospongia metachromia de Laubenfels) 中分离得到。Ilimaquinone 具有抗癌活性，可诱导结肠癌细胞凋亡。同时，凋亡细胞中 caspase-3、caspase-9 以及 Bcl-2 表达水平显著下降，线粒体膜电位降低，表明 Ilimaquinone 通过线粒体途径引发细胞凋亡。除了抗结肠癌活性，Ilimaquinone 还具有抗 HIV、抗菌、抗疟疾、抗炎等活性[10]。
图 2. Ilimaquinone 诱导 HCT-116 细胞凋亡机制[10]
在海洋生物中，藻类 (Marine algae) 也是一些具有抗肿瘤和细胞毒性潜力的化合物的来源之一，其具有发展为抗癌药物的潜力。例如，研究发现 Dieckol 可通过抑制 Rac1-ROS 信号下游的粘着斑激酶通路抑制 HT1080 细胞的迁移和侵袭[11]。同时，在甲基乙二醛 (MGO) 诱导的肾损伤模型中，Dieckol 通过抑制细胞内活性氧的形成、细胞内 MGO 及 AGE 积累、AGEs 受体蛋白表达等，对肾细胞表现出保护作用[12]。
从藻类中分离出的一些化合物还可以用作辅助佐剂，来提高治疗药物的作用。例如，用岩藻黄质 (Fucoxanthin) 预处理 HepG2 细胞可以提高顺铂的治疗效果[13]。
图 3. 从藻类、生物靶标和激活的细胞内信号通路中分离出的抗肿瘤/细胞毒性化合物的概述[2]
■ 海洋天然产物的其他应用
研究发现，海洋天然产物可用于镇痛，例如 Aaptamine，一种1982 年发现于南海海绵 (Aaptosaaptos) 中的生物碱。该物质可缓解慢性压迫损伤诱导的伤害性致敏、异常性疼痛和痛觉过敏。除此之外，Aaptamine 及其衍生物还被报道具有抗氧化和抗病毒、抗抑郁等活性[14]。
当然，海洋天然产物还具有抗炎作用，例如，最新研究表明岩藻黄质 (Fucoxanthin) 可以改善香烟引起的慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者支气管上皮的氧化损伤和炎症反应，同时可以显著降低乳酸脱氢酶、细胞炎症因子的产生[15]。
此外，Dieckol 近年来被证实具有抗糖化的活性，Dieckol 可抑制胶原蛋白糖基化并促进胶原蛋白从晚期糖基化终末产物（Advanced glycation end products, AGEs）上解离[12]。
小结
本期小 M 为大家介绍了海洋天然产物的来源、特点及近期的应用研究，是不是让身为 “科研汪” 的你对 MNPs 有了进一步的认知？但由于目前对 TNPs 研究数量远高于MNPs，MNPs 在代谢、神经退行性疾病以及感染治疗中仍有较大潜力，无论是在数量还是在应用场景方面，海洋天然产物还有大量值得挖掘和开发的地方。
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参考文献
[1] Papon N, et al. Marine drugs: Biology, pipelines, current and future prospects for production. Biotechnol Adv. 2022;54:107871.
[2] Alves C, et al. From Marine Origin to Therapeutics: The Antitumor Potential of Marine Algae-Derived Compounds. Front Pharmacol. 2018;9:777. Published 2018 Aug 6.
[3] Carroll AR, et al. Marine natural products. Nat Prod Rep. 2021;38(2):362-413.
[4] Hu Y, et al. Statistical research on the bioactivity of new marine natural products discovered during the 28 years from 1985 to 2012. Mar Drugs. 2015;13(1):202-221. Published 2015 Jan 7.
[5] Shang J, et al. Cheminformatic Insight into the Differences between Terrestrial and Marine Originated Natural Products. J Chem Inf Model. 2018;58(6):1182-1193.
[6] Guzmán EA, et al. A novel activity from an old compound: Manzamine A reduces the metastatic potential of AsPC-1 pancreatic cancer cells and sensitizes them to TRAIL-induced apoptosis. Invest New Drugs. 2011;29(5):777-785.
[7] Sills AK Jr, et al. Squalamine inhibits angiogenesis and solid tumor growth in vivo and perturbs embryonic vasculature. Cancer Res. 1998;58(13):2784-2792.
[8] He M, Zheng W, Wang N, Gao H, Ouyang D, Huang Z. Molecular Dynamics Simulation of Drug Solubilization Behavior in Surfactant and Cosolvent Injections. Pharmaceutics. 2022;14(11):2366.
[9] Carroll AR, et al. Marine natural products. Nat Prod Rep. 2022;39(6):1122-1171. Published 2022 Jun 22.
[10] Surti M, et al. Ilimaquinone (Marine Sponge Metabolite) Induces Apoptosis in HCT-116 Human Colorectal Carcinoma Cells via Mitochondrial-Mediated Apoptosis Pathway. Mar Drugs. 2022;20(9):582.
[11] Park SJ, et al. Dieckol from Ecklonia cava suppresses the migration and invasion of HT1080 cells by inhibiting the focal adhesion kinase pathway downstream of Rac1-ROS signaling. Mol Cells. 2012;33(2):141-149.
[12] Cho CH,et al. Dieckol, Derived from the Edible Brown Algae Ecklonia cava, Attenuates Methylglyoxal-Associated Diabetic Nephropathy by Suppressing AGE-RAGE Interaction. Antioxidants (Basel). 2023;12(3):593.
[13] Liu CL, et al. Fucoxanthin enhances cisplatin-induced cytotoxicity via NFκB-mediated pathway and downregulates DNA repair gene expression in human hepatoma HepG2 cells. Mar Drugs. 2013;11(1):50-66.
[14] Sung CS, et al. Antinociceptive Effects of Aaptamine, a Sponge Component, on Peripheral Neuropathy in Rats. Mar Drugs. 2023;21(2):113. Published 2023 Feb 4.
[15] Chen S, et al. Fucoxanthin ameliorates oxidative injury and inflammation of human bronchial epithelial cells induced by cigarette smoke extract via the PPARγ/NF‑κB signaling pathway. Exp Ther Med. 2022;25(1):69. Published 2022 Dec 14.
