癌症药物研发新方向KRAS 抑制及其相关药物解读
KRAS "一夜成名”
KRAS 突变是最常见的致癌驱动因子之一，一直被认为是 “不可成药” 靶点，直到2021 年 FDA 加速批准安进研发的 KRASG12C 抑制剂 Lumakras (Sotorasib) 上市，一时间，KRAS 炙手可热，耗时将近 40 年成功逆袭。毫无疑问，KRAS 是本次 年会中是最受关注的靶点之一。
表1. KRAS 相关药物
Kras 抑制剂 “一夜成名” 之后，引得多家医药巨头公司下场研发，然而 KRAS 的耐药性与高副作用，是亟待解决的难题。本次大会中多家医药公司带来的相关疗法从提高 KRASG12C 安全性、有效性入手，推动了 KRAS 抑制剂用于不同突变体、不同类型疾病的宽度，有望深入解决初代 KRAS 疗法的局限性，解答 KRAS 如何更好成药的疑问。
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打破魔咒，靶向“不可成药”！
还叫 “不可成药” 靶点？KRAS 已逆袭！
USP1——BRCA 缺陷肿瘤治疗 “突破口”
USP1 是本次 AACR 大会中的另一个高关注度抗肿瘤靶点。泛素特异性蛋白酶 1 (USP1) 是去泛素化酶家族成员，具有从各种靶蛋白中切割泛素的能力。USP1 在各种 DNA 损伤修复过程中发挥重要作用，是癌症发生的常见驱动因素之一。USP1 的缺失会降低 BRCA1 缺陷细胞的存活率并导致复制叉的退化，表明 USP1 抑制剂是BRCA 缺陷肿瘤的潜在有效疗法，并有望突破临床已有 PARP 抑制剂（PARPi）疗法的耐药性问题[7]。
表 2. USP1 相关药物
ADC "争奇斗艳"
2022 年美国 FDA 加速批准首个用于铂耐药卵巢癌的抗体-偶联药物(ADC) Elahere® (Mirvetuximab soravtansine-gynx) 上市，自此 ADC 药物掀起了抗肿瘤领域的新一轮风浪。近日，百时美施贵宝 (BMS) 押注超 10 亿美元，和德国 Tubulis 达成合作，用于开发差异性 ADC 药物。
表3. ADC 相关药物
ADC 将抗体与小分子偶联以提高抗肿瘤疗效，新一代的 ADC 已经取得了非常优异的临床数据，然而，不可避免地出现药物稳定性、有效性及耐药性等问题。此次会议表明，通过优化结构设计和拓宽作用机制是改善 ADC 药代动力学特征，保证高疗效的同时避免耐药性的未来发展侧重点。
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PROTAC "角力" AACR
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 具有两个共价连接配体，可以实现同时募集靶蛋白和 E3 泛素连接酶，以启动泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 对靶蛋白的降解效果。在抗肿瘤治疗领域，占据着重要的一席之地。作为双功能新型分子剂型，本次大会中不少 PROTAC 令人瞩目。
表 4. PROTAC 相关药物
PROTAC 已广泛用于抗肿瘤治疗，但存在分子量过大而导致的膜渗透性低、药物动力学差、生物利用率低等不足，基于优化设计，开发多靶点 PROTAC 是解决目前困境的有效途径之一。
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AI 制药：新赛道，新惊喜
由于药物研发周期长、耗资高，近年来，不少药企另辟蹊径，专注于将人工智能 (AI)与实验结合，用于开发新药。AI 算法的加持，能大幅降药物研发成本，缩短药物研发周期。例如最近火爆的自然语言处理模型 ChatGPT，就能运用在药物研发领域的文献挖掘与“种子”药物识别，大大降低前期批量筛选成本。在这条新赛道中，不少药企带来了惊喜。
上述提及的领军者英矽智能报告了 4 款药物，针对不同靶点都有十分良好的临床前抗肿瘤活性与安全性，但临床效果如何还有待进一步验证。值得一提的是，首个英矽智能 AI 药物平台发现的小分子抑制剂 ISM001-055 已于 2022 年 3 月获批临床，用于治疗特发性肺纤维化，是AI制药领域的里程碑进展[19]。百图生科则专注于大分子预测，所开发的 xTrimoABFold++ 模型与 AlphaFold2 相比，在抗体上的预测精度提高了 30%，将大大推动虚拟筛选甚至是整个药物研发领域的进程[20]。
尽管目前 AI 制药仍然存在很多不足，例如模型可解释性、可靠性、药效在实验验证中是否与预测具有一致性等，与传统药物发现途径相比，这一领域仍然处于初期发展阶段，但也意味着随着 AI 技术的不断发展，这一领域的可挖掘空间巨大，或许能在将来掀起一场医药发现的革命热潮。
总结
本次大会集合了众多领域的优秀产品，可谓一场饕餮盛宴。由这次大会的亮点报告可知，针对不同的 KRAS 突变体与不同适应症 KRAS 抑制是新一代实体瘤疗法的热点方向，未来发展关注点为保证疗效的同时，降低副作用与耐药性。
而对于 PPARi 的耐药性 BRCA 缺陷肿瘤患者，开发 USP1 抑制剂是新的突破口。ADC 药物的设计优化与作用机制多元化是解决 ADC 药物低稳定性、高耐药性问题的关键。开发多靶点 PROTAC 药物是改善 PROTAC 疗效低的侧重点；AI 对于药物研发的加持，可大幅降低药物发现成本，是未来的大势所趋。
| 相关产品 |
| Sotorasib Sotorasib (AMG-510) 是一种有效的，口服生物可利用的，选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂。 |
| RMC-6291 RMC-6291 是一种口服有效的 KRASG12C(ON) 共价抑制剂。RMC-6291 在 KRASG12C(ON) 和亲环蛋白 A (CypA) 之间的肿瘤细胞内形成三复合物。 |
| GDC-6036 GDC-6036 是一种具有口服生物利用度，选择性的 KRASG12C 抑制剂，IC50 为 <0.01 μM。 |
| KSQ-4279 KSQ-4279 (USP1-IN-1, Formula I) 是 USP1 和 PARP 的抑制剂。 |
| I-138 I-138 诱导 MDA-MB-436 细胞中 FANCD2 和 PCNA 的单泛素化，增加 HAP-1 USP1 WT 细胞中的 PCNA 和 FANCD2 单泛素化。 |
| MC-GGFG-AM-(10Me-11F-Camptothecin) ZW251 的 Linker-Payload，ZW251 是一种靶向人 GPC3 的抗体-药物偶联物 (ADC)。 |
| Patritumab deruxtecan Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 由全人抗 HER3 IgG1 单克隆抗体 Patritumab (HY-P99275) 通过基于四肽的可裂解接头连接到拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷组成。 |
| Glucocorticoid receptor agonist-1 phosphate Ala-Ala-Br 用于合成 ZW251 的 Linker-Payload 偶联物。 |
| ARV-766 ARV-766 是一种口服有效的 PROTAC。ARV-766 降解野生型雄激素受体 AR，但也降解相关的 AR LBD 突变体，包括最普遍的致病性 AR L702H、H875Y 和 T878A 突变。 |
| NX-2127 NX-2127 是一种口服有效的 BTK 抑制剂，可诱导细胞中突变的 BTKC481S 降解。 |
| CFT1946 CFT1946 是一种具有口服活性和选择性的 BRAF 激酶靶向配体,可用于肿瘤研究。 |
| YD23 YD23 是一个 SMARCA2 PROTAC。YD23 诱导 SMARCA2 的降解，而 SMARCA2 对 SMARCA4 是合成致死的。 |
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