抗体偶联药物ADC的结构和特性及其技术发展历程

浏览次数：899　发布日期：2023-11-28　

ADC, 偶联药物的超级 “子弹”

1897 年，德国科学家保罗•埃利希 (Paul Ehrlich) 率先提出将有毒化合物输送至不健康细胞的 “魔法子弹” 理论 (见推文： “魔法子弹” ADC)，他的想法后来演变成今天的抗体-药物偶联物 (Antibody-Drug Conjugate，ADC)。 ADC 利用连接子将靶向特异性抗原的单克隆抗体和小分子细胞毒性药物偶联组合而成，同时具有抗体-抗原特异性识别的肿瘤靶向性和小分子药物的强大杀伤能力^[2]。相较于传统的癌症治疗药物，ADC 药物不仅通过增加有效载荷降低了毒性，还通过其抗体药物特性提高了药物的最大耐受剂量。

图 1. ADC 药物的结构和特性

ADC 通过不同方法杀死癌细胞 (图 2)，其具体作用机制已在前面推文中有过详细的介绍 (见推文：肿瘤靶向治疗的新浪潮：ADC)。此外 ADC 的抗体成分与免疫效应细胞相互作用，诱导抗肿瘤免疫，包括 CDC (补体依赖细胞毒性)、ADCC (抗体依赖性细胞毒性) 和 ADCP (抗体依赖性细胞吞噬作用) 效应。

图 2. ADC 的主要核心作用机制^[3]

ADC 的抗体成分与免疫效应细胞相互作用，诱导抗肿瘤免疫（右图自上至下依次为 CDC、ADCC 和 ADCP 效应）。

自 2000 年第一个 ADC 药物 Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin) 获得 FDA 批准上市-撤市-再上市的 “坎坷发展” 以来，截止至今全球已有多款 ADC 药物获批上市 (表 1)。已上市的 ADC 药物均应用于血液系统恶性肿瘤^[5]和实体瘤治疗^[1]，比如乳腺癌、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤以及尿路上皮癌等。经过五十多年的基础研究和临床转化，ADC 药物密集获批进入爆发期，从 2015 年到 2022 年全球 ADC 市场规模的增长率高达 52%；截止 2022 年，已上市 ADC 药物的销量总额已接近 70 亿美元，ADC 产品的市场规模还在持续增长，据文献预测 2026 年 ADC 药物的销售额将超 164 亿美元^[3]。
全球范围内，在研 ADC 的前十大公司，譬如 Seagen、Roche AbbVie 等。截止至今，全球已有 1862 项 ADC 药物注册临床试验，研发热度最高的仍旧是肿瘤方向，但在研的 ADC 产品适应症扩展到了自身免疫疾病、代谢疾病等方向。相较于国外市场，国内的 ADC 药物开发暂时处于临床前开发和实验室研发阶段，目前荣昌生物已取得了突破性的进展， Aidixi® (2021 年 6 月 9 日，荣昌生物的 HER2-ADC 药物获得上市批准) 是中国首款自主研发上市的 ADC 药物元^[6]。

表 1. 已上市 ADC 药物基本信息^[4]

ADC 技术发展历程

ADC 药物抗体的选择是多元的，但连接子、毒素种类、偶联方式是有限的，三者之间不同的搭配选择，均会影响到 ADC 药物的临床效果。ADC 药物的结构设计是其成功的核心，纵观已上市的 ADC 药物，可以根据药物选择和技术特点分为三代。

图 3. ADC 药物开发的发展历程^[3]

第一代 ADC

第一代早期探索阶段的ADC，以Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin) 和Besponsa® (Inotuzumab ozogamicin)(图4) 为例，采用鼠源的抗体、酸可裂解的 linker 和高活性毒素 Calicheamicin 偶联而成。理论上来说，酸水解 linker 在血液循环生理 pH 下能保持稳定，被靶细胞内化后在酸性条件下进行水解释放杀伤性毒素^[6]。然而，第一代 ADC 药物因为 Linker 在代谢过程中不稳定存在脱靶效应，此外第一代 ADC 还存在半衰期短、治疗窗口不足、免疫原性和药物异质性等缺陷。

图 4. Mylotarg 和 Besponsa 结构示意图^[2]
第二代 ADC

吸取第一代 ADC 药物 linker 不稳定的经验，第二代 ADC 丰富了 linker 的种类。
以 Kadcyla® (Trastuzumab emtansine，T-DM1) 为代表的不可裂解 linker (图 5)，ADC 被细胞内化后待完全消化降解后才能释放毒素，保证了药物在系统循环中的安全性；Adcetris® (brentuximab vedotin) 所使用的组织蛋白酶可裂解的肽类 linker，内化后的 ADC 上linker 被组织蛋白酶识别并降解^[6]，释放出的毒素分子还可产生旁观者效应，扩大了ADC 产品的应用功能 (图 6)。其中 Adcetris® 所采用的 Drug-linker conjugates 由 Seagen 开发，总共有 5 个上市的 ADC 产品使用了该结构，是目前使用最为广泛的 Drug-linker conjugates。

二代 ADC 在 linker 上的改进实现了更好的血液循环稳定性，此外在毒素分子和偶联方式上的更新也提高了 ADC 产品的水溶性，解决了一代 ADC 易抗体聚集的问题。然而，二代 ADC 还存在脱靶毒性、抗药性、药物异质性等未被解决的问题。

图 5. Kadcyla 结构示意图^[2]

图 6. Adcetris 结构示意图^[2]
第三代 ADC

三代 ADC 通过全方位的研发和改进解决了前两代药物的不足，代表产品为 Padcev® 、Enhertu® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 。例如同为 HER2 靶向的 ADC，与 Kadcyla 相比，Enhertu® 在抗体选择上抗体部分均为曲妥珠单抗，但在毒素分子、连接子及偶联方式等方面多有所不同。Kadcyla® 由曲妥珠单抗和微管抑制剂 DM1 经硫醚键连接而成，DAR 值约为 3.5,；Enhertu® (ado-trastuzumab emtansine) 的小分子 DXd 是一种 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂，DAR 值约为 8。此外 Enhertu 采用了一种四肽连接子，可被细胞中的蛋白酶剪切；Enhertu 具有旁杀效应而 Kadcyla 没有。

三代 ADC 采用完全人源化的抗体，降低免疫原性；选择亲水性的 linker，不仅可以平衡高载荷带来的疏水性，还可以避免免疫系统干扰、延长药物在血液循环中的保留时间和效力；采用定点偶联技术，提高 ADC 均一度和稳定性，展现出更低的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。

图 7. Enhertu 结构示意图^[3]
ADC 分子，未来发展方向在何方？

新一代的 ADC 已经取得了很大的成功，已上市的或在研的药物已经给出了非常优异的临床数据，特别是在难治肿瘤或肿瘤末期治疗方面。然而，ADC 药物但仍有一些局限性和较大的改善空间，包括如何解决药代动力学的复杂性，增强药物稳定性、提升药物疗效以及耐药性等。

图 8. 未来 ADC 的发展方向^[7]

双特异性抗体技术的进步为 ADC 的创新带来了更多的可能性, 这些 ADC 设计可以改善抗体内化并提高肿瘤特异性。

一方面双抗更加特异性地靶向肿瘤细胞，增加药物的安全性；另一方面通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，达到更好的治疗效果。

例如 Zymeworks 的 Zanidatamab Zovodotin (ZW-49，用于局部晚期或转移性 HER2 表达或 HER2 扩增的癌症的相关研究)，它的母体单抗分别为Trastuzumab (曲妥珠) 和 Pertuzumab (帕妥珠)^[8]，在小鼠肿瘤模型中，ZW49 表现出强的抗肿瘤活性。
还可以开发采用两种不同细胞毒性剂作为有效载荷的双有效载荷 ADC 来降低耐药性，例如下图，设计了一种同时含有 MMAE 和 MMAF 的均质抗 HER2 ADC，并在异种移植小鼠模型中发挥了比相应的单一有效载荷 ADC 的共同给药更显着的抗肿瘤活性。

图 9. 含有 MMAE 和 MMAF 的均质抗 HER2 ADC^[9]

还有一种策略其主要目的是降低 ADC 的分子量，提高对肿瘤组织的穿透效率和有效载荷递送。例如，PEN-221 是一种由 DM-1 与靶向生长抑素受体 2 的多肽链偶联而成的 ADC (分子量远低于传统 ADC 中 IgG 分子的 150 kDa)^[10]。此外，有效载荷不再局限于标准的毒素分子，例如 Mirzotamab clezutoclax 是一种靶向 B7-H3 的 ADC，它采用促进细胞凋亡的新型 BCL-XL 抑制剂作为有效载荷。总之，未来 ADC 的创新方向不仅要优化现有技术的缺点，还要进行新的拓展和创新。

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