Nature: 血液多组学描绘唐氏综合征患者的免疫图谱

唐氏综合征（Down’s syndrome, DS）患者很容易发生严重的传染性疾病和出现自身免疫症状，例如甲状腺炎、Ⅰ型糖尿病、腹腔疾病和斑秃。因为大多数IFN受体亚基和自身免疫调节因子均在21号染色体上进行表达，所以目前对DS患者的免疫疾病主要还是集中研究过度激活的干扰素和胸腺功能妨碍。然而免疫反应的严格调控对于预防感染和过度炎症至关重要，但是对DS患者免疫失调的研究以及导致上述临床表现的原因仍然未知。因此，寻找DS自身免疫耐受的具体表现机制对于开辟更有效的治疗药物具有重要意义。

2023年2月，美国西奈山伊坎医学院的研究团队在Nature（IF= 69.504）上发表了针对DS患者体内的自身免疫易感性机制的研究论文，通过对血浆细胞因子、外周血免疫细胞和患者体内自身抗体的检测，绘制了DS患者的免疫图谱，发现有多达22种细胞因子持续升高，并检测到易发生自身免疫的细胞亚群的变化，并证明了T细胞激活不仅可以用广泛的免疫抑制剂（如Jak抑制剂）来解决，还可以用更有针对性的IL-6抑制疗法，为临床上DS的免疫治疗提供了新思路。最后发现了很多DS患者特异自身抗体谱，为深入探讨DS自身免疫疾病的机制提供了基础。

Luminex检测结果发现了三分之一DS患者的细胞因子表达失调（图1a），相比健康对照，其中22个升高了2000倍,包括IL-13、IL-4、TNFβ、IL-6和IL-1α。细胞因子在DS患者相隔5个月和10个月的血液中的表达都是高度稳定的（图1b），同时研究结果表明了DS患者体内的细胞因子水平和新冠肺炎患者相似，存在稳定、长期的扰动，所以DS也可以被认为是一种细胞因子病。

图1. Luminex细胞因子检测结果

利用质谱流式（CyTOF）对DS患者和正常个体的全血进行了60多个蛋白的检测，结果显示DS患者体内的CD4和CD8 T细胞均倾向于记忆表型，同时还发现了DS患者的初始、活化和中央记忆CD4 T细胞中的磷酸化STAT3（pSTAT3）升高，表明细胞因子信号传导活跃（图2a）。Jak抑制剂tofacitinib会显著减弱DS患者CD4 T细胞中STAT3的磷酸化，基于前期结果发现IL-6在DS中显著升高（图1a），并且在DS患者全血中加入IL-6受体（IL-6R）拮抗剂完全消除了STAT3的活化（图2b），这些结果说明了IL-6是DS中CD4激活的主要介质。综合结果显示IL-6信号传导在DS中的CD4 T细胞活化中存在重要意义，并为临床治疗提供了比Jak抑制更特异的治疗靶点。CyTOF还发现了DS患者总的B细胞显著减少，并且B细胞亚群相对含量发生了改变，特别是浆母细胞增加了近三倍。CD11c⁺B细胞一般被认为来源于为成熟的B细胞，可以通过细胞因子和T细胞刺激的方式形成，是系统性红斑狼疮（SLE）的标志。DS中的CD11c⁺B细胞的含量与总细胞因子水平存在相关性，特别是IL-6和滤泡辅助性T细胞（图2c），这与原发性免疫缺陷情况相同。以上结果表明细胞因子和活化的CD4 T细胞有助于B细胞的分化。CD11c⁺B细胞比例与自身免疫症状的数量相关（图2d），表明它们在自身免疫中的潜在作用。之后研究者通过功能实验证明了DS患者中确实存在“IL-6 — 活化T细胞 — B细胞分化”的作用机制路径。

根据DS患者临床的自身免疫表现以及对细胞因子和具有自身免疫倾向性B细胞的发现，进一步探索DS是否会导致自身抗体的产生。采用人类蛋白质组芯片，检测了健康个体、DS、多内分泌腺自身免疫综合征-1（APS-1）、X性连锁多内分泌腺病、肠病伴免疫失调综合征（IPEX）患者血浆的自身抗体谱。与健康个体相比，DS、APS-1和IPEX中差异显著的自身抗原（fold change > 2, P < 0.05）分别有365、257和829个，表明DS的自身免疫程度与真正的自身免疫性疾病相似。而大部分的DS自身抗原与IPEX（由调节性T细胞（T _reg）缺陷引起的严重的多器官炎症综合征）存在高度相似性，表明T细胞过度活化可能是DS中自身免疫B细胞激活的驱动因素（图3a）。通过HPA数据库溯源DS患者特异的的自身抗原，发现了这些自身抗原表达在多个器官组织，例如大脑细胞、免疫细胞、胃肠道细胞和皮肤细胞等，说明了DS患者具有系统性的疾病特征（图3b）。综上所述，本研究在DS患者血浆中检测到了显著的自身抗体图谱，并结合B细胞和T细胞的活化过程，说明了广泛的体液免疫会使DS患者形成高亲和力的组织特异性抗体，这些抗体在临床上就表现为自身免疫性疾病。

图3. 人类蛋白组芯片检测自身抗体结果

总结与讨论

为研究唐氏综合征（DS）自身免疫易感性的机制，本文绘制了患者的细胞免疫图谱，发现细胞因子失调、高度活化的CD4 T细胞和自身免疫倾向性的B细胞均会导致不正常的自身免疫，其与临床免疫表现有直接的关联，也许抑制DS的慢性稳态炎症可以防止自身反应性自身抗体的积累，减轻疾病负担。同时使用人类蛋白质组芯片发现了DS患者表达的自身抗体共有365个，表明DS具有较高的自身免疫性（图4）。研究人员还发现T细胞的不正常激活不仅可以用具有广泛免疫抑制功能的Jak抑制剂，还可以通过更具有针对性的IL-6，这为临床治疗自身免疫提供了新的研究思路。

图4.唐氏综合征的免疫耐受破坏: 细胞因子、活化T细胞和CD11c⁺ B细胞的三重作用。

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相关文献

Malle:305-314. L, Patel RS, Martin-Fernandez M, Stewart OJ, Philippot Q et al. Autoimmunity in Down's syndrome via cytokines, CD4 T cells and CD11c+ B cells. Nature. 2023;615(7951)