司美格鲁肽GLP-1疗法恢复体内自然杀伤(NK)细胞功能的抗癌潜力研究

近年来，我国超重或肥胖的患病率呈逐年增长态势，国家卫生健康委员会公布称我国居民超重肥胖率继续上升，有超过一半的成年居民超重或肥胖，6-17岁、6岁以下儿童青少年超重肥胖率分别达到19%和10.4% [1]。肥胖可以导致一系列的临床并发症，包括II型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、血脂异常、高血压、心血管疾病、骨关节炎和睡眠呼吸暂停综合征。此外，有文献报道当感染新型冠状病毒肺炎时，肥胖人群的死亡风险高于非肥胖人群[2]。因此肥胖症和相关并发症给患者带来巨大痛苦，同时也带来了很大的社会负担。

司美格鲁肽（Sermaglutide）的结构与天然的人胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）相似，具有 94%的同源性，是一种由30个氨基酸组成的多肽（图1）。最初开发用于治疗II型糖尿病，后来被证明在减轻体重方面有显著效果，因此在2021年6月被美国FDA批准每周1次皮下注射2.4mg用于减重[3]。其可通过减少食欲和饥饿感、减少能量摄入、增加饱腹感、改变食物偏好、延缓胃排空等机制起到减重的作用。

图1 司美格鲁肽分子结构图

然而令人惊喜的是，近期研究发现，司美格鲁肽这类基于GLP-1的疗法，除了具有显著的减肥功效外，可能还具有抗癌潜力！

近日，一篇发表在 Obesity 期刊上题为“Glucagon-like peptide-1 therapy in people with obesity restores natural killer cell metabolism and effector function”的论文。该研究首次证明：司美格鲁肽可以恢复体内自然杀伤（NK）细胞的功能，包括杀伤癌细胞的能力，并且NK细胞恢复的癌症杀伤能力与该药物的减肥作用无关。

该研究采用多色流式细胞术、酶联免疫吸附试验和细胞毒试验，研究了20名成年肥胖患者（BMI≥30）每周一次的司美格鲁肽治疗6个月是否可以恢复人NK细胞的功能和代谢。实验结果显示，除了预期的体重下降、血糖获控制等积极地效果外，研究者发现，肥胖患者体内NK细胞的代谢功能获得恢复，其所生产的IFN-γ与颗粒酶B（可诱导肿瘤细胞凋亡）水平也显著增加。当研究人员在实验室测试自患者体内分离出的NK细胞对抗癌细胞的能力时发现，它们杀死癌细胞的能力比患者进行司美格鲁肽治疗之前提高了一倍。

图2  GLP-1治疗可提高肥胖患者NK细胞效应功能[4]

虽然该研究显示司美格鲁肽类GLP-1疗法可能有助于抗癌，但是关于此研究文献报道并不多，因此还需要进行大量的试验才能进一步验证此类疗法在对抗癌症中的作用。

参考文献

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会．国务院新闻办公室2020年12月23日新闻发布会文字实录[EB/OL].(2020-12-23). http://www.nhc.gov.cn/xwzb/webcontroller.do?titleSeq=11362&gecstype=1.

[2] Hussain A, Mahawar K, Xia Z, et al. Retraction notice toObesity and Mortality of COVID-19. Meta-analysis [J].Obes Res Clin Pract, 2021, 15(1): 100. DOI: 10.1016/j.orcp.2020.12.008. 

[3] U.S. Food and Drug Administration. FDA approves new drug treatment for chronic weight management, first since 2014[EB/OL]. (2021-06-04). https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014.

[4] Barra1 C D, Khalil M, Mat A, et al. Glucagon-like peptide-1 therapy in people with obesity restores natural killer cell metabolism and effector function[J]. Obesity (Silver Spring), 2023;1-11. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.23772