文献解读：人脑类器官与损伤的成年大鼠大脑在结构和功能上的整合
创伤性脑伤、中风等疾病对大脑皮质造成损伤后可能会引起长期神经功能障碍。大脑损伤的高负担部分归因于其修复能力的有限。虽然在成年哺乳动物大脑中发生神经发生和轴突再生，但这些过程通常受到区域限制或有限的，不足以恢复患者的足够功能，尤其是在大面积的皮质丢失情况下。因此，亟需研发新的治疗方法来修复脑皮质损伤。
先前的研究表明，在啮齿动物体内成功将人脑类器官移植是可行的。这些类器官移植物能够快速血管化，通过组织学研究表明神经元将其投射到宿主大脑，建立了突触连接。这些结果强调了类器官移植物在结构上与宿主大脑整合的可能性。但是，有关类器官移植物与损伤的成年哺乳动物大脑功能方面的整合，我们确是知之甚少。
2023年2月2日，宾夕法尼亚大学H. Isaac Chen团队在Cell Stem Cell期刊上发表了题为“Structural and functional integration of human forebrain organoids with the injured adult rat visual system” 的研究性文章。该研究证明人类大脑类器官在移植到大鼠视觉皮层的损伤腔后能成功与成年大鼠视觉系统结合。基于病毒的跨突触示踪揭示了类器官神经元与宿主视网膜之间的多突触通路以及类器官移植物与视觉系统其他区域之间的相互连接。
研究人员利用表达绿色荧光蛋白(GFP)的人多能干细胞系(C1.2-GFP)诱导生成前脑皮质类器官。随后将培养80天左右的脑类器官移植到年轻的成年雄性Long Evans大鼠受损的视觉皮层中，每天注射环孢素A用于异种移植模型的免疫抑制。移植后脑类器官存活率达到了82.1%，并且随着移植后时间的增加，脑类器官移植物的体积在不断增大，血管化程度不断加深，凋亡细胞的比例也在不断下降，在移植后3个月达到稳定大小。
在证明脑类器官移植物和宿主大脑之间存在正确的解剖连接后，作者想知道宿主视觉信息的传递是否能输入到脑类器官移植物中，以此来明确两者在功能上的整合。因此，研究人员采用改良的狂犬病毒(RABV)系统进行单突触逆行追踪，该病毒表达GFP绿色荧光。结果显示在宿主脑部不同区域都有GFP的表达，并且最多的区域是紧邻脑类器官移植物的视觉皮层。
为了进一步评估类器官移植物与上游视觉信息来源(特别是视网膜)之间的连通性，作者使用改良的单纯疱疹病毒(HSV)系统进行多突触顺行追踪，该病毒同样表达GFP绿色荧光。在类器官移植两个月后，将HSV病毒注射小鼠的眼睛中。注射病毒两周后，在类器官移植物中出现了GFP信号，进一步研究表明其传递是通过视网膜与类器官移植物建立起的突触连接。
为了研究类器官移植物中的神经活动如何对宿主动物的视觉刺激作出反应，作者对大鼠眼睛进行视觉刺激，同时检测宿主脑皮层和类器官移植物电生理信号的变化，在两者中都发现了双相尖峰波形，并且非常相似。这些结果表明，移植的类器官能够与宿主视觉系统整合。
总之，该研究证明了人脑类器官在移植到视觉皮层受损的成年大鼠损伤腔后，可以成功地与其视觉系统发生结构和功能上的整合，利用病毒进行跨突触追踪揭示了类器官神经元与宿主视网膜之间的多突触通路，以及移植物与视觉系统其他区域之间的相互连接，宿主动物的视觉刺激也同样会引起类器官神经元的反应。这些结果强调了人脑类器官移植是一种用于修复皮质损伤的潜在策略。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.01.004
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