新冠口服药辉瑞Paxlovid和莫那比拉韦Molnupiravir作用机制分析对比

2019年底爆发的新型冠状病毒肺炎(corona virusdisease 2019,COVID-19)，其病原体为SARS-CoV-2。随着疫情的放开，感染人数激增，尤其是老年患者，新冠口服药的需求愈发旺盛。根据媒体报道，2023年1月8日，新冠治疗药品阿兹夫定片、清肺排毒颗粒经过谈判纳入国家医保目录，而辉瑞的Paxlovid因报价高谈判失败。为保障新冠用药，国家医保局医药服务管理司的副司长黄心宇在1月11日的新闻发布会上表示，按现行的新冠药品报销政策，Paxlovid仍可临时报销至2023年3月31日。
 

当前，全球新冠口服药的研发分为两大技术阵营：以辉瑞Paxlovid为代表的3CL蛋白酶抑制剂路线和以莫那比拉韦(Molnupiravir)为代表的RdRp抑制剂路线。
 

3CL蛋白酶(3C-like protease, 3CL^pro )，负责水解病毒多聚蛋白C端的大部分位点^[1,2]，也被称为主蛋白酶(main protease, M^pro )。3CL^pro对多聚蛋白的成熟起主要作用，是病毒复制繁殖的关键酶。它们在冠状病毒中高度保守，是抗冠状病毒疾病的重要药物设计靶点^[3]，其晶体结构如图1。3CL蛋白酶抑制剂的作用机制是能够让M^pro无法处理多蛋白前体，从而抑制新冠病毒在人体内的增殖。

图1 SARS-CoV-2的M^pro同型二聚体(PDB: 6Y2E)的x射线晶体结构^[2]
 

一项对已批准药物和临床候选药物库的高通量筛选显示，有六种小分子，Ebselen、Disulfiram、Carmofur、Tideglusib、Shikonin和PX-12，可作为SARS-CoV-2 M^pro的抑制剂（图2）。

图2 SARS-CoV-2主蛋白酶M^pro抑制剂^[2]
 

RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp, 也称为nsp12)是冠状病毒复制/转录机制的核心成分，其结构如图3。该结构也能够为靶向设计药物提供重要的结构基础，有助于新冠药物的研究。由于RdRp的活性位点高度保守，在不同的正链RNA病毒(如冠状病毒)和HCV中结构相似，这一特征使得针对新冠病毒可以进行“老药新用”， 并对开发泛冠状病毒药物提供良好的基础。

图3 COVID-19病毒nsp12的结构域组成和nsp12-nsp7-nsp8复合体结构^[4]
 

Molnupiravir是一种核糖核苷类似物的前药，作为一种诱变剂，其作用机制是诱导病毒RNA聚合酶和自己结合，进行错误复制，最终合成没有感染性的假病毒（图4）。

图4 Molnupiravir分子结构及诱导RNA突变的两步模型^[5]

参考文献

[1] Brian D A, Baric R S. Coronavirus genome structure and replication[J]. Current topics in microbiology and immunology, 2005:287.

[2] Ullrich S, Nitsche C. The SARS-CoV-2 main protease as drug target[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2020, 30(17):127377.

[3] Anand, Kanchan, Ziebuhr, et al. Coronavirus Main Proteinase (3CL[suppro]) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs.[J]. Science, 2003.

[4] Gao Y, Yan L, Huang Y, et al. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus[J]. Science, 368.

[5] Kabinger F, Stiller C, J Schmitzová, et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis[J]. Nature Structural & Molecular Biology, 2021, 28(9).