乙肝病毒相关原发性肝癌术后患者对核苷(酸)类似物预存耐药变异的研究

近年来，研究发现HCC术后复发（患者预后不佳）和HBV再活动有明确关系。HBV引起的原发性肝癌HCC恶性程度较高，根治性肝切除术是目前公认的最主要的治疗措施。

但HBV相关性HCC术后患者长期预后仍然不佳，接受肝切除术后的患者，术后3年复发率高达50％，5年复发率高达65％，由于NAs选药不当及患者个体差异，应答不佳和耐药是目前抗病毒治疗存在的主要难题。

HCC患者治疗前后合理使用抗病毒药物监测耐药情况成为显著改善预后，提高生存率，减少无效治疗的关键。

本文主要讲述了将204例HBV相关的HCC术后患者分为预存耐药组、NAs不耐药组和未使用NAs组，研究了HBV相关性HCC术后患者在使用NAs前是否存在预存耐药、预存耐药对其预后是否产生影响。

研究结果主要从以下3个方面来给大家做一个简单解读。

本篇文章中204例HBV相关性HCC术后患者，39例存在预存耐药，预存耐药率高达19.12％。耐药位点主要集中在L180M、A181T/V、M204V/I、N236T等。在实验结束时，耐药位点的分布出现了明显变化，耐药情况更严峻，更多的患者出现一种药物以上耐药，5名患者出现了及LAM+LdT+ETV+FTC耐药相关位点。

ETV作为强效抑制病毒、高耐药屏障的药物，因LAM与ETV存在交叉耐药位点，在HCC患者术后的抗病毒治疗中，仍然存在NAs耐药。

39例预存耐药患者中，21例预存耐药组患者因用药不当，在试验结束时出现并发症或在试验结束前死亡。8例患者治疗时选药不当，实验结束时合并肿瘤复发，肝衰竭，消化道出血等并发症，另外4名患者同样未合理用药，虽未严重并发症，但病程控制差，84.62%的(33/39)药物选用不当患者出现的死亡和并发症令人惋惜。

仅有6例患者在治疗前进行耐药检测避开耐药药物，病程控制良好无并发症。

临床结果表明，原发性肝癌患者治疗前后的耐药检测对预后意义重大，不可或缺。

预存耐药组与NAs不耐药组、未使用NAs组相比，临床表现，生化指标及生存率均较差。预存耐药组患者的AST中位数、Child—Pugh分数中位数较NAs不耐药组、未使用NAs组明显升高。

在病毒控制方面，预存耐药组患者HBV DNA的分布范围及HBsAg滴度中位数高于其他两组；预存耐药组患者的总生存月份中位数、无瘤生存率和总生存率较NAs不耐药组、未使用NAs组均显著缩短。

因此，在术前肿瘤情况无明显差异的情况下，出现NAs预存耐药的患者因抗病毒药物选用不恰当，导致其肝功能、病毒控制较NAs不耐药、未使用NAs的患者差，尤其是无瘤生存期及总生存期较其他两组患者明显缩短，影响了患者的预后。

结论：对于HBV相关性HCC术后的患者来说，临床医生治疗前后未进行耐药监测，不恰当的选用NAs，可导致患者抗病毒治疗效果不佳。这不但增加了疾病进展、发生暴发性肝炎、肝衰竭的风险，而且加大了后续治疗的难度，更是直接影响了患者的肿瘤复发率以及生存期。

故对于HBV相关性HCC术后的患者来说，在NAs治疗之前检测耐药位点，长期抗病毒治疗时避免选用该类药物，避免多重耐药的产生、减少无效治疗，极大可能有助于提高患者的生存率。

本文作者在对这204例的HBV相关性HCC患者术后情况分析之后，认为HBV相关性HCC术后患者NAs治疗前的预存耐药检测必不可少。

Ps：以上内容仅代表本篇解读文章的观点。

参考文献：

《乙型肝炎病毒相关性原发性肝癌术后患者对核苷(酸)类似物预存耐药变异的研究》，孙静怡，贾蓓，黄文祥(重庆医科大学附属第一医院感染科，重庆市传染病寄生虫病学重点实验室，重庆400016)

文章通讯作者

贾蓓

重庆医科大学附属第一医院 感染科

主任医师、教授、硕士生导师

1995年获重庆医科大学学士学位，1998年获重庆医科大学硕士学位，2008年获重庆医科大学博士学位，2009年10月至2010年5月作为访问学者到美国费城Wista Institute免疫学实验室学习腺病毒载体和疫苗开发技术。

国家公派赴澳大利亚悉尼大学及美国Wistar研究所深造。擅长各种肝病和感染性疾病的治疗，特别是对抗菌药物的临床应用，发热，腹泻，各类肝炎，脂肪肝，肝硬化等的诊治有较丰富经验。

现主持多项国家级、省市级重点科研课题研究，是国家自然科学基金评审专家，在国内外核心期刊及SCI期刊发表论文20余篇，参编论著数部。曾获“重庆市青年岗位能手”及“重庆市卫生局科技进步二等奖”。

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