GLP-1R的结构功能及相关药物研究与实验的介绍
2024年11月17日，丹麦生物制药公司诺和诺德宣布，全球首款且目前唯一用于长期体重管理的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂——诺和盈正式在中国上市。据悉，诺和盈（司美格鲁肽注射液）可帮助患者实现平均约17%的体重减轻，且效果可持续至少两年，并为患者带来超越减重的多重健康获益。该药物的安全性和耐受性已通过广泛验证。
诺和盈是一种GLP-1受体激动剂，通过模拟人体内GLP-1激素的作用，选择性地与GLP-1受体结合并激活其功能。GLP-1是人体自然生成的一种激素，主要在葡萄糖代谢中发挥重要作用。
GLP-1R结合GLP-1后刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，促进葡萄糖代谢并降低血糖，同时延缓胃排空和抑制食欲。因此，GLP-1R是减重和2型糖尿病治疗的重要靶点。
GLP-1R结构与功能
GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体，它的典型特征是具有一个七次跨膜的核心域和一个相对比较大的胞外域。人的GLP-1R基因位于第6号染色体上，编码463个氨基酸。
胰腺内的GLP-1R主要表达在胰岛β细胞中，除胰岛外，GLP-1R还广泛表达于胃、小肠、心脏、肾脏、肺及大脑等组织器官中。GLP-1R的主要作用是和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1）结合，调节血糖。下图为GLP-1R信号转导调控机制。
GLP-1R广泛存在于胰岛、胃、小肠、心脏、肾脏、肺、大脑等组织器官中，当它被GLP-1或人工合成的GLP-1R激动剂激活后，便能发挥多种不同的生理功能。（如下图）
在胰岛细胞中，GLP-1R的主要作用是促进胰岛β细胞的增殖，刺激胰岛素的合成与释放，并抑制胰高血糖素的合成与释放。
在胃肠道等组织中，GLP-1R可以抑制胃液分泌和胃肠蠕动，延缓胃排空，增强饱腹感，从而减少食物摄入。
在神经组织中，GLP-1R具有保护神经细胞的作用，有助于缓解食欲不振并增强记忆功能。
在心血管方面，GLP-1R可改善心血管功能，降低炎症反应。
GLP-1相关药物
由于GLP-1刺激胰岛素分泌，促进葡萄糖代谢和调节饱腹感等作用，GLP-1R已被开发为治疗T2DM和肥胖症的药物靶点。下图为GLP-1类药物对大脑和身体的影响。
从市场格局来看，目前已有多款GLP-1类减肥药在国内获批。其中，华东医药的利拉鲁肽注射液于2023年7月最早获批，随后仁会生物的贝那鲁肽也获批。今年6月，诺和诺德的诺和盈用于长期体重管理在中国获批；7月，礼来替尔泊肽注射液（商品名：穆峰达）获得国家药监局批准用于长期体重管理的新适应证。此外，信达生物、石药集团、凯因科技等公司旗下的GLP-1类药物已进入临床末期或提交了上市申请。随着多款减肥药相继上市，GLP-1药物市场依旧“炙手可热”。
格宁生物相关实验
GLP-1：β-Arrestin/ Internalization Assay/Gs cAMP/Reporter gene检测
参考文献
- Pabreja K, Mohd MA, Koole C, Wootten D, Furness SG. Molecular mechanisms underlying physiological and receptor pleiotropic effects mediated by GLP-1R activation. Br J Pharmacol. 2014 Mar;171(5):1114-28. doi: 10.1111/bph.12313. PMID: 23889512; PMCID: PMC3952792.
- Brubaker PL, Drucker DJ. Structure-function of the glucagon receptor family of G protein-coupled receptors: the glucagon, GIP, GLP-1, and GLP-2 receptors. Receptors & Channels, 2011, 8 : 179–188.
- Laviola L, Leonardini A, Melchiorre M, et al. Glucagon-like peptide-1 counteracts oxidative stress-dependent apoptosis of human cardiac progenitor cells by inhibiting the activation of the c-Jun N-terminal protein kinase signaling pathway. Endocrinology, 2012, 153 : 5770–5781. DOI:10.1210/en.2012-1461
