治疗心血管等疾病关键药物靶点APJ受体的介绍及其相关实验应用
APJ受体（Apelin receptor，也叫APLNR）属于GPCR（G蛋白偶联受体）A家族中的一员，A家族是GPCR中被研究最广泛也是药物靶点最集中的一个家族。APJ受体及其配体参与许多生理功能和病理生理作用，使其成为未来治疗缺血性心脏病、高血压、心力衰竭等疾病的关键药物靶点。[1]
APJ受体重要的生理功能
APJ的内源性配体包括Apelin和Elabela两类多肽。Apelin/APJ系统参与调节心血管系统的生理过程，例如降低血压、维持积极的肌力效应，并保护心脏免受缺血再灌注损伤。Apelin/APJ系统在预防与年龄相关的疾病中也发挥至关重要的作用。
此外，该系统与新陈代谢密切相关，Apelin可改善不同小鼠模型中的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。Apelin/APJ系统还与神经内分泌应激反应、呼吸系统疾病以及食欲和饮水行为密切相关。[2]
APJ是七次跨膜G蛋白偶联受体（GPCR）家族的一员，于1993年被分离出来，具有380个氨基酸，其基因位于11号染色体q12区域，其氨基酸序列与人血管紧张素II（Ang II）1型受体有31%的同源性。Apelin和APJ在多种器官和组织中广泛表达，包括大脑、心脏、肝脏、肾脏、肺、胃、子宫、睾丸、脂肪组织、皮肤、四肢、胎盘、血管以及中枢神经系统和心血管系统。[2]
APJ相关药物研发
Apelin的前体在体内可以分解成多种活性Apelin片段。这些片段的稳定性较差，半衰期短，效果持续时间短暂。因此，研究人员正在开发各种方法来设计稳定的Apelin类似物。除了通过氨基酸替代和化学修饰来实现这一目标外，还可以将IgGFc片段与Apelin-13融合，形成重组蛋白[3] 实验证明，这些稳定的Apelin类似物比天然Apelin表现出更好的生物活性，包括提高胰岛素敏感性、改善心血管健康和降低肝脏脂肪变性。
Apelin作为平衡激动剂，激活APJ的G蛋白和β-arrestin信号。有研究提出，apelin诱导的心脏保护作用主要归因于APJ的Gi信号传导，而APJ的β-arrestin信号导致有害的心脏肥厚。
因此，人们对开发G蛋白偏向的APJ激动剂作为治疗心力衰竭的潜在药物越来越感兴趣。已经发现了几种部分G蛋白偏向的APJ激动剂， 即下图中的MM07，CMF-019，WN353和WN561。[4]
尽管多种上市药物联合治疗已显著改善了心血管疾病的治疗，但目前在心衰领域仍然存在药物选择有限、药物机制和用法不明确，导致疗效不佳和安全性问题等挑战。因此，APJ治疗靶点及相关的创新药物研发，是至关重要的战略之一。
格宁生物APJ相关实验
APJ：Gi cAMP检测
APJ：β-Arrestin检测
下图为CHO-K1/Rat Apelin Gi细胞系，是一种过表达APJ受体的细胞系，用于检测受体激动剂刺激后细胞内cAMP水平的降低。
参考文献
[1]Zhen,Huang,Zhe,et al.Targeting drugs to APJ receptor: From signaling to pathophysiological effects.[J].Journal of cellular physiology, 2018.DOI:10.1002/jcp.27047.
[2]Zhou JX, Shuai N N, Wang B,et al.Neuroprotective gain of Apelin/APJ system[J].Neuropeptides,2021,87(5):102131.DOI:10.1016/j.npep.2021.102131.
[3]Huang Z, He L, Chen Z, Chen L. Targeting drugs to APJ receptor: From signaling to pathophysiological effects. J Cell Physiol. 2018 Jan;234(1):61-74. doi: 10.1002/jcp.27047. Epub 2018 Aug 2. PMID: 30070701.
[4]Wang, Wei-Wei, et al. "Structure-based design of non-hypertrophic apelin receptor modulator." Cell 187.6 (2024): 1460-1475.
APJ受体重要的生理功能
APJ的内源性配体包括Apelin和Elabela两类多肽。Apelin/APJ系统参与调节心血管系统的生理过程，例如降低血压、维持积极的肌力效应，并保护心脏免受缺血再灌注损伤。Apelin/APJ系统在预防与年龄相关的疾病中也发挥至关重要的作用。
此外，该系统与新陈代谢密切相关，Apelin可改善不同小鼠模型中的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。Apelin/APJ系统还与神经内分泌应激反应、呼吸系统疾病以及食欲和饮水行为密切相关。[2]
APJ是七次跨膜G蛋白偶联受体（GPCR）家族的一员，于1993年被分离出来，具有380个氨基酸，其基因位于11号染色体q12区域，其氨基酸序列与人血管紧张素II（Ang II）1型受体有31%的同源性。Apelin和APJ在多种器官和组织中广泛表达，包括大脑、心脏、肝脏、肾脏、肺、胃、子宫、睾丸、脂肪组织、皮肤、四肢、胎盘、血管以及中枢神经系统和心血管系统。[2]
上图为Apelin/APJ系统介导的信号转导通路。
APJ相关药物研发
Apelin的前体在体内可以分解成多种活性Apelin片段。这些片段的稳定性较差，半衰期短，效果持续时间短暂。因此，研究人员正在开发各种方法来设计稳定的Apelin类似物。除了通过氨基酸替代和化学修饰来实现这一目标外，还可以将IgGFc片段与Apelin-13融合，形成重组蛋白[3] 实验证明，这些稳定的Apelin类似物比天然Apelin表现出更好的生物活性，包括提高胰岛素敏感性、改善心血管健康和降低肝脏脂肪变性。
Apelin作为平衡激动剂，激活APJ的G蛋白和β-arrestin信号。有研究提出，apelin诱导的心脏保护作用主要归因于APJ的Gi信号传导，而APJ的β-arrestin信号导致有害的心脏肥厚。
因此，人们对开发G蛋白偏向的APJ激动剂作为治疗心力衰竭的潜在药物越来越感兴趣。已经发现了几种部分G蛋白偏向的APJ激动剂， 即下图中的MM07，CMF-019，WN353和WN561。[4]
格宁生物APJ相关实验
APJ：Gi cAMP检测
APJ：β-Arrestin检测
下图为CHO-K1/Rat Apelin Gi细胞系，是一种过表达APJ受体的细胞系，用于检测受体激动剂刺激后细胞内cAMP水平的降低。
参考文献
[1]Zhen,Huang,Zhe,et al.Targeting drugs to APJ receptor: From signaling to pathophysiological effects.[J].Journal of cellular physiology, 2018.DOI:10.1002/jcp.27047.
[2]Zhou JX, Shuai N N, Wang B,et al.Neuroprotective gain of Apelin/APJ system[J].Neuropeptides,2021,87(5):102131.DOI:10.1016/j.npep.2021.102131.
[3]Huang Z, He L, Chen Z, Chen L. Targeting drugs to APJ receptor: From signaling to pathophysiological effects. J Cell Physiol. 2018 Jan;234(1):61-74. doi: 10.1002/jcp.27047. Epub 2018 Aug 2. PMID: 30070701.
[4]Wang, Wei-Wei, et al. "Structure-based design of non-hypertrophic apelin receptor modulator." Cell 187.6 (2024): 1460-1475.
