Nature分享：基因编辑技术CRISPR激活棕色脂肪细胞中UCP1抑制肿瘤

Nature：一种全新“细胞疗法”

原创：莫名 来源：医药魔方Pro

2月4日，来自加州大学旧金山分校的一个科学家团队在Nature Biotechnology杂志发表了最新成果，报道了一种全新的抗癌细胞疗法。研究人员利用基因编辑技术CRISPR将普通的白色脂肪细胞变成了棕色脂肪细胞，后者能够大量消耗卡路里以产生热量。然后，他们将基因编辑改造获得的棕色脂肪细胞移植到肿瘤附近，并发现，棕色脂肪细胞吞噬了所有的营养物质，使大部分肿瘤细胞被饿死。更令人惊喜的是，在小鼠中，即便棕色脂肪细胞被植入到远离肿瘤的地方，这种疗法也依然有效。

来源：Nature Biotechnology

领导该研究的Nadav Ahituv教授与其团队成员曾关注到，有研究表明暴露在寒冷中可以抑制小鼠的癌症。其背后的机理是，寒冷激活了棕色脂肪细胞，棕色脂肪细胞消耗了大量营养物质来产生热量，因而癌细胞被饿死。

然而，对于身体脆弱的癌症患者来说，“冷疗”（cold therapy）并不是一个可行的选择。因此，Ahituv教授与团队把重点转向棕色脂肪细胞。他们希望能够在无需寒冷的条件下，利用棕色脂肪来燃烧卡路里，剥夺肿瘤生长所需的燃料。

研究人员利用CRISPR技术激活在白色脂肪细胞中“休眠”但在棕色脂肪细胞中活跃的基因，希望找到能将白色脂肪细胞转化为最“饥饿”的棕色脂肪细胞的基因。最终，一个叫UCP1的基因浮出水面。

研究显示，将上调UCP1表达的工程改造脂肪细胞与癌细胞放在一起时，导致了显著的癌症抑制。上调UCP1表达的脂肪细胞和癌细胞在一个转运孔板培养皿中培养，癌细胞在底层，脂肪细胞在上层，两种细胞在不同的空间但共享营养。

“在我们的第一次实验中，很少有癌细胞存活。我们以为出错了。因此，我们重复了很多次，但结果都相同。”Ahituv教授回忆道。

在胰腺癌和乳腺癌小鼠模型中植入Ucp1-CRISPRa脂肪类器官可抑制癌症的发展（来源：Nature Biotechnology）

研究人员利用脂肪类器官（一种在培养皿中生长的连贯的细胞团块）开展进一步的研究。看看将脂肪类器官植入小鼠肿瘤附近时能否击败肿瘤细胞。结果显示，这种方法对乳腺癌、胰腺癌细胞都有效。尤其值得一提的是，即使将脂肪细胞移植在远离乳腺癌细胞的地方，它也能起作用。

癌症类器官与UCP1-CRISPRa脂肪细胞（均来自乳腺解剖组织）共培养，可抑制肿瘤并预防癌症发展（来源：Nature Biotechnology）

最后，为了了解脂肪移植在人类组织中的作用，Ahituv教授与加州大学旧金山分校的乳腺癌专家Jennifer Rosenbluth博士展开合作。Rosenbluth博士建立了一个关于乳腺癌乳房切除术的资源库。因为乳房有很多脂肪，因此，科学家们可以从同一个患者身上获得脂肪，并改造脂肪，同时利用病人自身的乳腺癌细胞开始实验。结果显示，不管是在培养皿中，还是在小鼠模型中，植入的人类脂肪细胞都战胜了乳腺癌细胞。

当研究人员了解到癌症有饮食偏好后，他们还工程改造脂肪细胞使之只摄取特定的营养物质。例如，当葡萄糖缺乏时，某些类型的胰腺癌依赖于尿苷。因此，科学家们让改造后的脂肪细胞（上调UPP1）只“吃”尿苷，它们很容易就打败了胰腺癌细胞。这表明脂肪可以适应不同癌症的饮食偏好。

Ahituv教授表示，作为活细胞疗法，脂肪细胞有很多优势，比如，很容易从患者中获取，在实验室中生长良好，可以被改造成表达不同的基因，承担不同的生物学角色。当被重新植入体内后，它们表现良好，不会偏离植入的位置，与免疫系统和睦相处（这一结论得到了数十年整形手术的支持）。

总结来说，该研究提出了一种有可能治疗多种癌症类型的基于脂肪细胞的创新细胞疗法。

参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02551-2
[2]https://www.ucsf.edu/news/2025/01/4