七氟烷暴露通过促进p- Drp1s616介导的线粒体裂变加速认知障碍的发生

阿尔茨海默病 （AD） 是影响老年人群的最常见痴呆形式，其特征是记忆力和认知功能进行性下降。随着预期寿命的延长和医疗技术的进步，由于手术需要，接受全身麻醉的老年人数量显著增加。有趣的是，这些人中有很大一部分在全身吸入麻醉后可能会出现类似 AD 的认知障碍。此外，最近的研究表明，老年人暴露于手术麻醉与 AD 相关区域的皮质变薄有关。在以前的研究中发现临床剂量的七氟烷（一种吸入麻醉剂）会加重 APP/PS1 小鼠 AD 的进展。这一证据表明，AD 易感基因的存在可能显著导致全身麻醉诱导的 AD 相关认知能力下降的恶化。然而，这种现象背后的确切机制仍未得到充分阐明。

1.七氟烷加速 5xFAD 小鼠认知障碍的出现
5xFAD 小鼠的工作记忆通常在 5 个月左右表现出来，作者为了研究七氟烷加速 AD 进展的作用，采用Y迷宫和新奇事物探索行为实验来测量七氟烷暴露对 4 个月大 5xFAD 小鼠记忆的影响。结果表明，七氟烷暴露可促进 5xFAD 小鼠认知障碍的发生。
 

2. 七氟烷增加 Aβ 积累和突触缺陷
接下来， 作者评估七氟烷暴露对 Aβ 积累和突触功能的影响，通过ELISA试剂盒检测Aβ1-42/Aβ1-40以及Aβ生成相关蛋白检测表明Aβ生成增加，同时使用使用高尔基染色以及突出相关蛋白检测表明七氟烷对突触结构造成损伤。
 

3. 七氟烷加重 5xFAD 小鼠的神经炎症
接下来作者使用免疫荧光对海马及皮层内星形胶质细胞和小胶质细胞进行检测，结果表明表明七氟烷暴露促进了神经胶质细胞活化，同时使用ELISA对炎症因子检测，结果表明小鼠出现了明显的神经炎症。
 

4. 七氟烷破坏线粒体功能并促进线粒体裂变
接下来，为了阐明七氟烷加速认知能力下降的潜在机制，作者通过转染APP的N2a细胞进行体外实验，测量了线粒体损伤和功能的变化。结果表明，七氟烷暴露可能通过促进 p-Drp1 S616介导的线粒体裂变加速线粒体损伤和功能障碍。
 

5. 七氟烷主要调节 N2a/APP 细胞的代谢表型
随后作者通过检测 ECAR 和 OCR 进一步研究了七氟烷暴露对 AD 模型细胞代谢表型的影响。研究表明，七氟烷暴露增加了 N2a/APP 细胞的糖酵解率。
 

6. 抑制线粒体裂变减弱七氟烷诱导的糖酵解上调
为了证实与七氟烷暴露相关的过度线粒体裂变与代谢转化之间的因果关系，在暴露于七氟烷之前，用线粒体裂变抑制剂 （Mdivi-1） 预处理 N2a/APP 细胞。结果表明，抑制线粒体裂变可以减少七氟烷诱导的糖酵解增强。
 

7. 抑制线粒体裂变可改善七氟烷诱导的突触缺陷、Aβ 积累和认知障碍
为了探究抑制线粒体裂变是否是七氟烷加剧 AD 相关认知能力下降的关键问题，作者检测到了暴露于七氟烷的 5xFAD 小鼠在有或没有 Midivi-1 治疗的情况下与认知能力相关的变化。结果表明，抑制七氟烷诱导的线粒体裂变可以改善与 AD 相关的突触缺陷、Aβ 积累和认知能力下降。
 

总结
总而言之，这项研究提供了确凿的证据，证明七氟烷暴露是 AD 相关认知能力下降发作的诱发因素。七氟烷促进线粒体过度裂变，从而诱导线粒体损伤和功能障碍。功能失调的线粒体导致 ROS 水平升高，增强了糖酵解的上调，这进一步加剧了线粒体健康，从而加速了认知障碍的出现。本研究的结果阐明了七氟烷暴露可能加速认知能力下降的新机制。本文确定的机制可能有助于未来设计治疗策略，旨在延缓携带 AD 风险基因的个体认知障碍的发作。
 

想了解更多内容，获取相关咨询请联系 
电   话：+86-0731-84428665
伍经理：+86-180 7516 6076
徐经理：+86-138 1744 2250
  邮   箱：consentcs@163.com