衰老过程中星形胶质细胞的研究成果、机遇与挑战
2025年1月8日索尔克生物研究所Nicola J. Allen团队在Neuron杂志上对衰老进程中的星形胶质细胞的分子、形态变化特征以及引起星形胶质细胞衰老的可能作用机制进行综述，并提出星形胶质细胞衰老对大脑功能的作用仍处于起步阶段。
1、衰老后星形胶质细胞特异性变化
在健康成年大脑中星形胶质细胞的分布和基因的表达存在区域特异性，因此衰老引起的基因变化也存在区域特异性：下丘脑和小脑星形胶质细胞的转录组学变化比皮层更为显著；下丘脑星形胶质细胞下调胆固醇生物合成基因，而小脑星形胶质细胞特异性上调胆固醇转运基因；在小脑、下丘脑、海马和纹状体星形胶质细胞干扰素刺激基因（ISGs）或编码抗原呈递分子的基因表达上调，但在皮质这类基因并未上调。
无法对星形胶质细胞的形态进行精准重构，这一难题成为了研究星形胶质细胞的制约因素。星形胶质细胞的结构变化主要体现在数量和形态变化。然而，不同区域星形胶质细胞形态也存在差异:海马和皮层星形胶质细胞面积更大、分支更多，而小脑星形胶质细胞形态趋于圆形。目前缺乏标记星形胶质细胞的精细结构分子标志物，GFAP可以清晰标记星形胶质细胞的分支，S100β或谷氨酰胺合成酶标记星形胶质细胞的胞质，使用这些标志物得出多个相互矛盾的结论。高尔基染色法研究发现，老年小鼠皮层和海马区域的星形胶质细胞 “领土” 面积增大，分支数量增多。然而，也有其他研究表明，衰老使海马中的星形胶质细胞 “领土” 面积减小，复杂性降低，这两种结论之间存在矛盾。
衰老后大脑血脑屏障通透性发生改变，外周分子可进入大脑实质中，可能与星形胶质细胞发生相互作用。目前发现在老年人大脑海马脑区发现血脑屏障通透性增加，在皮层、下丘脑、纹状体等区域并未发现类似变化。
2、炎症因子诱发老年化星形胶质细胞机制研究还不足
多个证据表明参与免疫过程的基因在小鼠衰老的中枢神经系统中表达上调，其中包括干扰素刺激基因、IL-6、TNF-α和 IL-1等基因，但它们在衰老进程中细胞来源以及对星形胶质细胞衰老的作用机制尚不清楚。IFN属于细胞因子家族，主要发生在病毒感染中，诱导ISG表达抵抗病毒。在中枢神经系统中IFN主要包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ。动物试验表明衰老后皮层、海马、下丘脑、纹状体等区域星形胶质细胞干扰素刺激基因表达均上调。IFN可能直接参与星形胶质细胞的衰老，比如病毒特异性过表达星形胶质细胞IFNα后可促进神经退行性疾病疾病的发生。表达Ifng的T细胞浸润老年小鼠大脑后，抑制体内神经干细胞的增殖。侧脑室注射1型IFN中和抗体可缓解阿尔茨海默症的认知功能障碍。IFN也可能通过上调上百个基因的表达间接参与星形胶质细胞的衰老。
在老年人大脑组织中可观察到IL-6蛋白水平的升高。免疫荧光实验证明老年小鼠皮层和纹状体IL-6蛋白和GFAP蛋白存在显著共定位，但并未得到进一步研究。STAT3是IL-6下游一个重要的效应因子，星形胶质细胞STAT3促进神经炎症，加重阿尔茨海默症的发生发展。老年大鼠纹状体星形胶质细胞来源IL-1β蛋白水平升高、皮层星形胶质细胞来源TNF-α蛋白水平升高。尽管已有证据表明上述促炎症因子在衰老进程中表达上调，但对于星形胶质细胞衰老的作用机制并没有得到进一步深入研究。
3、细胞互作在老年化星形胶质细胞机制研究深度不够
大脑星形胶质细胞与神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞等细胞发生互作。胆固醇是髓鞘形成所必需的，星形胶质细胞中胆固醇合成可促进髓鞘形成。在脱髓鞘疾病中星形胶质细胞可下调胆固醇合成基因和上调炎症途径，类似的变化也有可能发生在衰老进程中。小胶质细胞敲除小鼠衰老后白质和丘脑区域星形胶质细胞GFAP表达增加、活化基因表达也增多。抑制小胶质细胞活性后可改善老年小鼠的认知功能障碍。衰老的大脑神经元树突棘丢失、突触数量和功能的减少、兴奋性和突触传递的减少，也引起DNA损伤、线粒体紊乱、脂褐素聚集，这也会影响星形胶质细胞。
总结
本文总结了衰老过程中星形胶质细胞结构、分子变化特征以及引起衰老星形胶质细胞的可能机制，但对于衰老星形胶质细胞的机制以及对大脑功能的影响还不深入。
1、衰老后星形胶质细胞特异性变化
在健康成年大脑中星形胶质细胞的分布和基因的表达存在区域特异性，因此衰老引起的基因变化也存在区域特异性：下丘脑和小脑星形胶质细胞的转录组学变化比皮层更为显著；下丘脑星形胶质细胞下调胆固醇生物合成基因，而小脑星形胶质细胞特异性上调胆固醇转运基因；在小脑、下丘脑、海马和纹状体星形胶质细胞干扰素刺激基因（ISGs）或编码抗原呈递分子的基因表达上调，但在皮质这类基因并未上调。
无法对星形胶质细胞的形态进行精准重构，这一难题成为了研究星形胶质细胞的制约因素。星形胶质细胞的结构变化主要体现在数量和形态变化。然而，不同区域星形胶质细胞形态也存在差异:海马和皮层星形胶质细胞面积更大、分支更多，而小脑星形胶质细胞形态趋于圆形。目前缺乏标记星形胶质细胞的精细结构分子标志物，GFAP可以清晰标记星形胶质细胞的分支，S100β或谷氨酰胺合成酶标记星形胶质细胞的胞质，使用这些标志物得出多个相互矛盾的结论。高尔基染色法研究发现，老年小鼠皮层和海马区域的星形胶质细胞 “领土” 面积增大，分支数量增多。然而，也有其他研究表明，衰老使海马中的星形胶质细胞 “领土” 面积减小，复杂性降低，这两种结论之间存在矛盾。
衰老后大脑血脑屏障通透性发生改变，外周分子可进入大脑实质中，可能与星形胶质细胞发生相互作用。目前发现在老年人大脑海马脑区发现血脑屏障通透性增加，在皮层、下丘脑、纹状体等区域并未发现类似变化。
2、炎症因子诱发老年化星形胶质细胞机制研究还不足
多个证据表明参与免疫过程的基因在小鼠衰老的中枢神经系统中表达上调，其中包括干扰素刺激基因、IL-6、TNF-α和 IL-1等基因，但它们在衰老进程中细胞来源以及对星形胶质细胞衰老的作用机制尚不清楚。IFN属于细胞因子家族，主要发生在病毒感染中，诱导ISG表达抵抗病毒。在中枢神经系统中IFN主要包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ。动物试验表明衰老后皮层、海马、下丘脑、纹状体等区域星形胶质细胞干扰素刺激基因表达均上调。IFN可能直接参与星形胶质细胞的衰老，比如病毒特异性过表达星形胶质细胞IFNα后可促进神经退行性疾病疾病的发生。表达Ifng的T细胞浸润老年小鼠大脑后，抑制体内神经干细胞的增殖。侧脑室注射1型IFN中和抗体可缓解阿尔茨海默症的认知功能障碍。IFN也可能通过上调上百个基因的表达间接参与星形胶质细胞的衰老。
在老年人大脑组织中可观察到IL-6蛋白水平的升高。免疫荧光实验证明老年小鼠皮层和纹状体IL-6蛋白和GFAP蛋白存在显著共定位，但并未得到进一步研究。STAT3是IL-6下游一个重要的效应因子，星形胶质细胞STAT3促进神经炎症，加重阿尔茨海默症的发生发展。老年大鼠纹状体星形胶质细胞来源IL-1β蛋白水平升高、皮层星形胶质细胞来源TNF-α蛋白水平升高。尽管已有证据表明上述促炎症因子在衰老进程中表达上调，但对于星形胶质细胞衰老的作用机制并没有得到进一步深入研究。
3、细胞互作在老年化星形胶质细胞机制研究深度不够
大脑星形胶质细胞与神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞等细胞发生互作。胆固醇是髓鞘形成所必需的，星形胶质细胞中胆固醇合成可促进髓鞘形成。在脱髓鞘疾病中星形胶质细胞可下调胆固醇合成基因和上调炎症途径，类似的变化也有可能发生在衰老进程中。小胶质细胞敲除小鼠衰老后白质和丘脑区域星形胶质细胞GFAP表达增加、活化基因表达也增多。抑制小胶质细胞活性后可改善老年小鼠的认知功能障碍。衰老的大脑神经元树突棘丢失、突触数量和功能的减少、兴奋性和突触传递的减少，也引起DNA损伤、线粒体紊乱、脂褐素聚集，这也会影响星形胶质细胞。
总结
本文总结了衰老过程中星形胶质细胞结构、分子变化特征以及引起衰老星形胶质细胞的可能机制，但对于衰老星形胶质细胞的机制以及对大脑功能的影响还不深入。
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