首都医科大学刘琰/饶毅团队研究5-HT调控母亲依恋行为详解

哺乳动物幼崽对母亲的依恋行为对于其生存至关重要。神经肽催产素(OXT)在调控小鼠的母亲依恋行为的作用具有争议：OXT敲除后母婴分离引起的婴儿超声发声（USV，一种能够吸引母亲照顾的信号）行为减少，而外源性增加OXT也能减少。

缺乏血清素（5-HT)的小鼠幼崽中，母婴分离诱导的USV减少。色氨酸羟化酶-2 (TPH2)是5-HT合成途径中的限速酶，该基因突变导致5-羟色胺合成及分泌的明显减少。
2023年3月3日首都医科大学基础医学院刘琰/饶毅教授团队在Neuron杂志上发表文章揭示5-HT在调控母亲依恋行为中的关键作用。

 

1、敲除Tph2后幼崽表现出母亲的依恋行为障碍

研究人员发现在TPH2纯合子突变（Tph2- /-）小鼠在母婴分离USV行为明显减弱，并对带有母亲气味的巢穴并不表现出偏好性，在TPH2杂合子突变（Tph2+ /-）小鼠中并不会出现这种障碍。进一步通过CRISPR-Cas9技术敲除大鼠或恒河猴TPH2，发现TPH2缺失后大鼠或恒河猴幼崽对母亲的依恋行为也出现明显障碍。
与TPH2纯合子突变小鼠幼崽相比，TPH2杂合子突变小鼠幼崽中5-HT水平更高一些。为进一步明确5-HT在母亲的依恋行为中的作用，研究人员利用p-chlorophenylalanine抑制TPH2杂合子突变小鼠幼崽和野生型小鼠幼崽5-HT的合成，将5-HT水平控制5%以下后这些幼崽同样存在对母亲的依恋行为障碍。

2、母亲气味激活5-HT能神经元和催产素能神经元

将小鼠幼崽暴露在干净巢穴、其他孕母巢穴、母亲巢穴环境中，光纤钙成像技术发现在暴露母亲巢穴环境后中缝背核脑区5-HT能神经元活性明显增加。此外，免疫荧光实验发现室旁核的催产素能神经元也明显被携带母亲气味的巢穴激活。
尽管敲除OXT或OXT受体后并不引起母婴分离后USV行为障碍，但表现出明显的母亲巢穴选择偏好性障碍。通过鼻饲给药OXT能够明显改善OXT敲除大鼠和TPH2敲除大鼠幼崽对母亲巢穴的选择偏好性障碍，并不改善母婴分离引起的USV行为障碍。

3、5-HT能神经元通过下游催产素能神经元调控母亲依恋行为

 研究人员进一步通过化学遗传学技术抑制中缝背核脑区5-HT能神经元活性能够引起幼崽对母亲巢穴的选择偏好性障碍。在室旁核激活中缝背核脑区5-HT能输入后能够明显改善这种障碍。此外通过工具小鼠特异性敲除5-HT能神经元Tph2后小鼠幼崽也出现上述母亲依恋行为障碍。
病毒示踪实验发现室旁核的催产素能神经元接受来自于中缝背核脑区5-HT能神经元的投射。抑制室旁核的催产素能神经元能够引起小鼠幼崽出现母亲巢穴的偏好性障碍。激活室旁核的催产素能神经元能够改善中缝背核脑区5-HT能神经元活性抑制诱发的对母亲巢穴的选择偏好性障碍。然而激活中缝背核脑区5-HT能神经元活性并不能改善室旁核的催产素能神经元活性抑制诱发的对母亲巢穴的选择偏好性障碍。这些结果表明5-HT能神经元可通过催产素能神经元调控母亲依恋行为。

总结

本文发现5-HT在母亲依恋行为中发挥关键作用：抑制中缝背核5-HT投射到室旁核的催产素能神经元能够引起母亲依恋行为障碍，这种调控作用在小鼠、大鼠、恒河猴具有物种保守性。

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