中科院昆明动物研究所赖仞团队揭示脂多糖结合蛋白诱发抑郁行为详解

     单胺类神经递质主要包含肾上腺素去甲肾上腺素（NE）、 5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）。其中去甲肾上腺素是由多巴胺经由多巴胺β羟化酶(DBH)转化而来.芳香族L-氨基酸脱羧酶(DDC,也称多巴脱羧酶)是合成神经递质多巴胺和5-羟色胺所必需的。单胺类假说认为抑郁患者神经突触间隙可有效利用的单胺类神经递质浓度明显下降，而升高突触间隙单胺递质浓度（主要是5-HT）能发挥抗抑郁作用。
       慢性应激是抑郁症、焦虑症等疾病的重要风险因素，可引起去甲肾上腺素能神经元过度激活，诱导神经元变性，蓝斑核（LC）神经元功能障碍。脂多糖是革兰阴性菌外膜的主要成分,与急性期蛋白脂多糖结合蛋白（LBP)结合,可以引起炎症反应、休克。
       2023年2月27日中国科学院昆明动物研究所赖仞研究团队在Immunity杂志上发表文章揭示了脂多糖结合蛋白LBP抑制单胺类递质合成促进抑郁样行为的发生。

 

       研究人员发现抑郁症患者血液中NE,5-HT,DA浓度降低，DBH和DDC浓度不发生变化，但其活性也降低。急性应激或腹腔注射炎症因子后小鼠LC脑区DBH和DDC活性降低。
       免疫共沉淀实验发现存在一类与DBH相结合的蛋白LBP，该蛋白与DBH和DDC均存在共定位，抑郁症患者外周血液在LBP水平升高。进一步离体细胞实验发现LBP可抑制NE、5-HT、DA的合成。在急性应激或腹腔注射脂多糖后能够促进LBP与DBH、DDC的结合，核因子-kB(NF-kB)信号通路抑制剂可阻断LBP的升高。这就表明应激可通过NF-kB信号上调LBP，抑制单胺类递质的合成。

 

 

2、LBP通过抑制NE的合成诱发抑郁样行为
       已有研究表明LBP可将脂多糖转移到CD14/髓样分化蛋白2 上，促进toll样受体4 (TLR4)的激活。研究人员发现TLR4敲除小鼠在接受外周注射LBP后DDC 和DBH活性降低，5-HT、DA和 NE浓度降低，并引起抑郁样行为的出现。进一步向LC脑区注射外源性LBP后能够引起小鼠出现抑郁样行为。
       肾上腺素能受体2a (Adra2a)参与NE的负反馈调节，Adra2a拮抗剂具有抗抑郁作用。慢性应激可引起小鼠LC脑区NC浓度降低、LBP水平升高，并出现抑郁样行为，Adra2a拮抗剂可阻断LBP水平升高，缓解抑郁样行为。

3、抑制LBP与DDC 和DBH的结合改善抑郁样行为
       慢性应激可引起海马脑区BDNF蛋白和突触蛋白SYN水平的下降，树突棘密度的降低，诱发抑郁样行为，但在敲除LBP后慢性应激并不会引起海马脑区突触可塑性的变化，也不引起LBP水平升高。小鼠在接受腹腔注射1周炎症因子后可引起抑郁样行为，这种慢性炎症刺激并不会引起LBP敲除小鼠出现抑郁样行为，但在外源性给予LBP蛋白后LBP敲除小鼠在经历慢性炎症刺激后也出现抑郁样行为。
       小肽NR6能够与DDC 和DBH高度亲和，并能抑制LBP与DDC 和DBH的结合，具有血脑屏障通透性。外周注射NR6能够明显慢性应激或慢性炎症刺激引起的抑郁样行为，并能逆转DDC 和DBH的活性。
 
总结  

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