高阶丘脑环路调控创伤后应激障碍的过度防御行为详解

创伤后应激障碍(PTSD)是由于受到异乎寻常的威胁性、灾难性心理创伤,导致延迟出现和长期持续的精神障碍，全球PTSD终生患病率在1.9%-6.8%之间。PTSD表现为对相对较小的刺激产生反应作出过度防御行为，无法与同伴进行正常交流。
杏仁核区域和中脑是调控防御性行为的经典脑区，近年来研究发现丘脑参与恐惧记忆的形成和防御行为。根据传入的来源,丘脑可分为接受皮质下传入的低阶丘脑和接受来自皮质第Ⅴ层传入的高阶丘脑。

2023年2月3日第四军医大学基础医学院武胜昔教授研究团队在Science Advances杂志上发表文章揭示了PoM脑区调控PTSD模型小鼠过度防御行为的神经环路。

研究人员通过连续的慢性束缚应激、强迫游泳、深度麻醉、足底点击等应激构建PTSD模型，发现该模型小鼠在触碰胡须引起的先天性防御行为增强和在恐惧训练中习得性防御行为增强。

图2：PTSD模型小鼠PoM脑区神经元过度激活

免疫荧光实验发现PTSD模型小鼠PoM脑区神经元过度激活。光纤钙成像发现PoM脑区神经元在过度防御行为中活性增强，通过化学遗传学技术慢性抑制PoM脑区神经元可改善PTSD模型的过度防御行为。这些结果表明PoM脑区神经元介导PTSD模型的过度防御行为。

免疫荧光实验发现PTSD模型小鼠丘脑网状核（TRN）的抑制性神经元活性降低，但未定带区的抑制性输入并不出现这种降低。电生理实验也进一步表明PoM脑区神经元接受TRN脑区的抑制性输入减弱，在急性或慢性激活该神经环路后可改善PTSD模型小鼠的习得性和先天性过度防御行为。

图3：激活TRN→PoM改善过度防御行为

顺行示踪实验发现PoM脑区神经元投射到大脑多个脑区，其中前联合皮层脑区接受的输入最强。进一步通过逆行病毒示踪实验进一步证实了PoM脑区与前联合皮层脑区锥体神经元存在功能性连接，电生理实验表明该神经投射是谷氨酸能的。在PTSD模型小鼠中这种该神经环路激活，在抑制该神经环路后可缓解过度防御行为。

本文发现在PTSD模型小鼠中高阶丘脑的核团PoM脑区被激活，其接受来自于上游脑区TRN的抑制性输入减少，投射到下游的前联合皮层脑区的环路增强，激活TRN→PoM或抑制PoM投射到前联合皮层的环路后可减弱小鼠的过度防御行为。

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