多巴胺1型受体调控焦虑行为的环路机制

递质多巴胺（DA）在调控情绪中发挥重要作用，主要通过多巴胺1型（D1）和2型受体（D2）发挥作用，D1受体激活腺苷酸环化酶并增加环磷腺苷水平，而D2受体则抑制腺苷酸环化酶活性。

腹侧被盖区（VTA）是中脑皮层边缘多巴胺系统的起源，可投射到内侧前额叶皮层、伏隔核、杏仁核等脑区。D2受体主要表达在VTA区域DA神经元的胞体、轴突和树突上，调控焦虑和抑郁行为。而D1受体主要与认知功能相关。

2022年10月4日复旦大学脑科学研究院肖雷研究员在Molecular Psychiatry杂志上发表文章揭示VTA区域D1受体调控焦虑行为的环路机制。

 

1.D1受体双向调控焦虑行为

与D2受体密集分布不同，D1受体在VTA区域分布稀疏，表达在该区域多种类型神经元上：48.8%多巴胺能神经元，24.4%抑制性神经元和43.1%兴奋性神经元表达该受体

研究人员发现雌性和雄性小鼠VTA脑区注射D1受体激动剂后促进小鼠在旷场实验中心区域停留时间，增加小鼠在开放臂的时间，表明抗焦虑效应，相反该区域注射D1受体抑制剂后或通过病毒降低D1受体表达后则引起焦虑样行为障碍。

图1：D1受体的促焦虑和抗焦虑作用

2.表达D1受体的不同类型神经元调控焦虑行为

光遗传学技术急性激活或化学遗传学技术慢性激活VTA脑区D1受体阳性神经元后促进小鼠在旷场实验中心区域停留时间，增加小鼠在开放臂的时间，而慢性抑制该神经元后引起小鼠出现焦虑样行为

进一步通过病毒分别特异性降低多巴胺能神经元并不影响小鼠在旷场实验中心区域停留时间，但减少小鼠在开放臂的时间，降低兴奋性神经元D1受体后小鼠在旷场实验中心区域和开放臂的停留时间均减少，发挥促焦虑作用；而降低抑制性神经元D1受体后增加小鼠在旷场实验中心区域和开放臂的停留时间，发挥抗焦虑作用。

图2:表达D1受体的不同神经元类型差异性调控焦虑行为

3.VTA-隔核环路调控焦虑行为

研究表明VTA神经元投射到NAc、mPFC、外侧隔核（LS）、基底外侧杏仁核、腹侧海马调节情绪行为。病毒示踪实验也发现VTA区域D1受体阳性神经元也投射到上述脑区，只有光激活VTA区域D1受体阳性神经元投射LS的轴突促进小鼠在中心区域和开放臂的停留时间，发挥抗焦虑效应。

光激活VTA区域D1受体神经元后LS区域神经元活性增加，电生理记录到LS区域突触后电流，这种电流可被AMPA 受体拮抗剂所阻断，这就表明VTA区域D1受体神经元通过释放谷氨酸激活LS区域神经元。

逆行示踪实验表明LS区域神经元逆行投射到VTA区域主要与谷氨酸能神经元形成投射。药理性阻断LS区域AMPA 受体和NMDA受体活性后，激活VTA区域D1受体神经元并不引起抗焦虑效应，而阻断LS区域D1受体活性后，激活VTA区域D1受体神经元仍能发挥抗焦虑效应。这些结果表明VTA区域D1受体神经元与LS区域形成谷氨酸能投射，调控焦虑样行为。

图3：VTA-LS环路调控焦虑

总结:

本文发现多巴胺1型受体在VTA区域功能性表达，激活该受体后发挥抗焦虑效应，抑制该受体后引起焦虑样行为。

 

 

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