光遗传在研究团队揭示重复啃咬指甲或皮肤行为的奖赏神经环路的应用

长期重复啃咬指甲及周围皮肤的习惯性行为，称为聚焦于身体的重复性行为（Body-Focused Repetitive Behaviors, BFRBs）。暴露在应激环境中后动物也会出现类似的重复的自我理毛行为。

眶额皮质、腹内侧纹状体、中央杏仁核（CeA）、腹外侧隔核、中脑导水管周围灰质（PAG）、外侧下丘脑（LHA）和小脑等多个区域参与调控自我理毛行为。中脑内侧脑桥旁核（MPL）表达神经多肽生长抑素（SST）和甲状旁腺激素2（PTH2），PTH2调节母体行为、疼痛过程、催产素信号、恐惧记忆。

2022年9月6日上海交通大学基础医学院黄菊教授研究团队在Neuron杂志上发表文章揭示了重复刻板行为的奖赏神经环路：CeA➟MPL-STT➟VTA。 

1、MPL-SST能神经元编码自我理毛行为信息

光激活或化学遗传学慢性激活中脑内侧脑桥旁核（MPL）区域生长抑素（SST）能神经元（后续简称MPL-SST能神经元）后促进雌、雄小鼠的自我梳理行为，激活非SST能神经元并不发挥这种作用。有意思的是，抗抑郁药物氟西汀能够抑制激活MPL-SST能神经元引起的自我理毛行为。 

图1:MPL-SST能神经元调控自我理毛行为

2、MPL-SST能神经元上、下游脑区

逆行示踪病毒实验发现MPL主要接受来自于中央杏仁核（CeA）、终纹床核（BNST）、腹外侧中脑导水管周围灰质（vlPAG）、下丘脑室旁核（PVN）、下丘（IC）和听觉皮层（Au）。在激活CeA-MPL环路后可促进自我理毛行为，而在激活BNST或vlPAG环路后抑制自我理毛行为，激活上述其他环路并不影响自我理毛行为。

顺行病毒示踪实验发现MPL投射到下丘脑背内侧（DMH）、vlPAG、脑室周围区（PVA）和内侧视前区（MPO）、VTA 和 LHA。进一步光遗传学结果发现发现激活MPL投射到VTA、LHA/DMH和vlPAG的轴突终末引起明显的自我理毛行为，但投射到PVA和MPO的激活不起明显的自我理毛。抑制MPL投射到VTA、LHA/DMH、vlPAG环路后可减弱应激引起的自我理毛行为。

多个病毒示踪实验表明55.3%接受MPL-SST神经元投射的LHA轴突投射到VTA，而60.9%接受MPL-SST神经元投射的VTA轴突投射到LHA。67.8%接受投射MPL-SST神经元的LHA轴突投射到vlPAG。

而47.2%接受投射MPL-SST神经元的vlPAG投射到LHA。此外，77.1%接受投射MPL-SST神经元的VTA投射到vlPAG，而57.6%接受投射MPL-SST神经元的vlPAG投射到VTA。这些结果表明MPL-SST神经元协调下游多个轴突投射调节自我理毛行为。

图2：MPL-SST能神经元输入脑区

3、MPL-SST能神经元编码奖赏信息

在颅内自身刺激或条件位置偏好实验表明光激活MPL-SST神经元后促进小鼠呆在光刺激一侧。免疫荧光实验发现MPL-SST神经元是兴奋性神经元，分泌STT和PTH2。通过病毒特异性敲低STT后，可明显减弱光激活MPL-SST神经元引起的奖赏行为，但敲低PTH2不会影响奖赏行为。

病毒示踪实验发现MPL-STT神经元投射到VTA脑区，并与多巴胺能神经元形成突触。光激活MPL-STT神经元投射到VTA脑区多巴胺能神经元后可引起自我理毛行为，同时伏隔核区域多巴胺释放明显增加（伏隔核是VTA脑区多巴胺能神经元的主要靶向脑区），阻断多巴胺受体信号后可减弱自我理毛行为。

图3：MPL-SST能神经元编码奖赏信息

总结

本文通过多个病毒示踪和光遗传学技术揭示了MPL-STT 神经元调控重复刻板的自我理毛行为，这主要依赖于CeA➟MPL-STT➟VTA多巴胺神经环路实现的。

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