肝细胞生长因子（HGF）的功能和相关研究进展

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）作为一种间充质干细胞来源的生长因子，于1984年在部分肝切除成年大鼠的血清中被首次发现，因其为肝细胞的有效促分裂原，得名“肝细胞生长因子”［1］。随着HGF介入的生物学作用的逐渐发现，其在生物医学的基础及临床研究中也被广泛应用。

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作为源于间充质干细胞的多效生长因子，HGF可以促进多种细胞的分裂和生长，以旁分泌、内分泌、自分泌等多种形式保护器官和组织，并在防止组织老化方面发挥作用。HGF首先以无活性的单链蛋白（HGF/SF）形式分泌，经肝细胞生长因子激活因子切割成成熟的异二聚体HGF，机体内HGFA可激活HGF/SF前体，使之从单链前体变成双链活性形式，是调节细胞外HGF/ SF活性的关键步骤。此外，HGF在促进肝细胞再生的同时参与正常组织的损伤后修复、细胞的运动以及肿瘤的形成、浸润和转移、分化以及肿瘤血管行程中发挥重要的作用。

HGF存在于动物和人体内多种组织和细胞中，主要来源于肝脏(肝窦内表面的吞噬细胞)、内皮细胞、成纤维细胞、贮脂细胞、肺脏内皮细胞以及恶性肿瘤细胞。胰腺、肠、甲状腺、脑、颌下腺等组织也能合成和分泌HGF，而肝实质细胞和肾脏仅产生极微量的HGF。此外，脂肪间充质干细胞也能合成与分泌大量HGF。HGF的表达在创伤后血清/组织中会出现剧烈波动，并被发现可以激活静止的星状细胞而有助于伤口、创面的愈合。

01 HGF生物学功能
HGF具有肝脏损伤后启动肝再生的功能，还具有显著的促细胞分裂、细胞运动及血管生成作用。HGF刺激原代无血清培养的肝细胞DNA的合成，对多种组织器官的生长发育有重要的生理调节功能。

HGF具体的生物学功能包括以下三个方面：
1、具有促进血管内皮细胞增生和新生血管形成的作用，一般认为在血管生成过程中，内皮细胞需要表现出一系列特殊、复杂的行为，包括增殖、迁移、细胞间互相黏着、排成直线以及形成开放的腔样结构，HGF刺激新生血管生成，其作用因子活性较之前更为强大；

2、可促进组织细胞的发生、生存和再生，抑制细胞凋亡。HGF能够抑制高糖环境下内皮细胞的程序性死亡（凋亡），促进血管内皮细胞再修复；

3、调节胶原纤维的合成和炎性反应，在促进创伤愈合与防止组织纤维化中起重要的作用。

02 HGF相关科研进展
HGF具有多样生物活性的特性，在难愈合创伤、缺血性脑血管病、肌萎缩侧素硬化、阿尔茨海默症等多种疾病的临床研究中均有应用。通过大量的基础科研和临床试验结果表明，HGF对多种疾病的研究及应用均有一定的临床价值。

HGF通过调控细胞内铁代谢途径保护OGD/R诱导的神经元损伤

复旦大学附属华山医院康复医学科针对HGF的基础研究[2]表明：HGF在神经系统损伤和修复过程中发挥重要作用，但其神经保护作用所涉及的机制尚未完全阐明。该项研究揭示了HGF还原铁的能力可能是在缺血/再灌注条件下发挥其神经保护作用相关的机制之一。
 

此外，研究结果进一步表明，HGF能够逆转OGD/R诱导的PC12细胞中Fpn1和IRP1蛋白表达的降低以及Ft-L蛋白和铁调素mRNA含量的增加。同时，HGF能够通过抑制铁调素hepcidin的表达，促进Fpn1含量增加和Fpn1介导的铁从细胞中释放，进而减少脑铁超载。

间皮细胞片分泌的肝细胞生长因子抑制肾脏进行性纤维化
以“间皮细胞片分泌的肝细胞生长因子抑制肾脏进行性纤维化”为题的论文由东京女子医科大学的TatsuyaShimizu教授团队完成，并于2019年2月发表于《J Am Soc Nephrol》期刊[3]。该科研团队成员使用了一种常见的CKD模型，即单侧输尿管梗阻(UUO)，将分泌HGF的细胞片移植到UUO模型大鼠肾脏（Figure 1），评价其疗效，并验证了分泌HGF的细胞片在UUO模型中具有长期抑制进行性纤维化的作用。

该研究结果表明，在UUO处理的肾脏上移植HGF-tg MC片可抑制间质纤维化，改善PTC的减少，并维持肾血流量。这些结果表明细胞片移植将是一种长期抑制肾纤维化进展的有效策略。

结语：综上所述，HGF丰富的生物活性使之与疾病发展、肿瘤免疫、肿瘤治疗与耐药等密切相关，对患者的临床疗效和预后均具有预测价值。针对不同疾病的患者采用不同的临床个体化治疗策略，有望进一步提高患者的疗效！

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参考文献：
[1]Nakamura T,Nawa K,Ichihara A,Partial purification and characteriztion of hepaocyte growth factor from serum of hepatectomized rats[J].Biochem Biophys Res Comn,1984,122:1450-1459.

[2]Li S, Qian ZM, Xu G, Zheng J, Wu Y. Hepatocyte growth factor protects PC12 cells against OGD/R-induced injury by reducing iron. Biosci Rep. 2020 Apr 30; 40(4): BSR20200287. doi: 10.1042/BSR20200287.

[3]Masatoshi Oka, Sachiko Sekiya, Ryoichi Sakiyama, Tatsuya Shimizu*, and Kosaku Nitta. Hepatocyte Growth Factor-Secreting Mesothelial Cell Sheets Suppress Progressive Fibrosis in a Rat Model of CKD. J Am Soc Nephrol 2019, 30: 261-276.