无菌隔离器和限制进出屏障系统RABS技术的对比及应用趋势

本文比较了两种技术（隔离器和限制进出屏障系统RABS），旨在通过无菌工艺减少无菌药品制造时受污染的风险。根据产品和应用类型确认了这两种技术的主要不同之处和使用范围，说明了集成到无菌工艺上的追溯和追踪系统应用的趋势。

 

缩写词RABS 在附件1的新草案中出现了19次。但在现有的版本中未提及。草案也建议同时使用这两个术语--RABS和隔离器，清晰地确认了使用它们的趋势。

RABS是限制进入屏障系统的简称，它不仅是物理隔离（手套、玻璃表面等）与单向气流模式或层流的结合，而且其设置重点在于降低产品污染的风险。 这些措施包括针对活性和非活性粒子的监测系统、经过验证的手动或自动净化系统，仅在特殊情况下打开隔离物，通过风险评估记录每个事件，以及用于物料进出的SOP。

 

根据 ISPE（国际制药工程协会），RABS有以下明显的设计特点：

●刚性墙体

●关键区域的ISO 5单向气流（操作室为ISO 7）

●液体产品的接触部件，可以实现在线灭菌

●蒸汽灭菌和无菌组装

●对接触产品的部件进行蒸汽灭菌

●通过传递系统进出料，防止无菌表面进入洁净等级更低的环境

●使用手套端口

●每个批次前对所有部件进行无直接接触的灭菌

 

开放式和封闭式RABS的组合系统

在无菌生产线的设计中要考虑的重要一点是物料料的转移方式：目的是将转移和暴露于分类较低区域的时间最小化，从而降低污染的风险。

通常有三种传输设备：

1、移动层流推车或封闭容器

2、已灭菌的袋子和容器          

3、进入RABS 关键区进行就地灭菌（例如用过氧化氢净化的预置腔）

 

无菌区的隔离器
与RABS不同的是，隔离器不必放在无菌区。这些设备被称之为密闭隔离装置，其使命就是隔离产品，防止操作员接触产品。

隔离器被定义为可维持合格的受控环境密闭的腔体，并且与其周围环境有区别，其设计和测试都达到了泄露率的国际标准，通常符合ISO 14644-7和ISO 10648-2标准。

这类隔离器用来处理高活性或具有危险毒性的产品。通常操作员的暴露水平低于1 µg/ m3。本文并不会探讨这种类型的隔离器，但必须提到的是，这些单元通常位于工厂的的各个部分（例如，对原材料进行采样、称重或分配，过筛、研磨、混合、配制、混合、制粒、胶囊填充、压片）。

如今要求同时满足无菌和密闭条件逐渐增多，因为毒性高或无菌产品的要求。当发生事故或安全泄露，隔离器内就会变成负压，以保护操作员。

全无菌隔离生产线

追溯和跟踪系统集成
除了系列规范中已经涵盖的关于避免假药的产品可追溯性，追溯和跟踪系统可以引入无菌工艺或相关工艺，以有助与生产和维护任务，通常这些操作员通过手套难以完成。

无菌区追踪系统应用的一些例子包括：

分步验证（手动或自动），这样工艺的每个步骤都可以被记录注册，并且在未验证前一步骤的情况下不允许继续进行下一个步骤。这种方法大大降低了人为错误的风险。在某些特殊应用中，可以对整个过程进行视频记录，通过使用高清摄像头和AI来验证每个步骤。

用于部件的识别系统，例如用于手套位置的RFID（射频识别），进行手套完整性测试，记录手套的操作次数和灭菌次数。

用于与产品直接接触的组件的识别系统，例如识别瓶装的液体消毒剂、一次性袋子（SUS）或通过RFID识别已称重产品。

使用荧光检测光学技术连续和即时地监测活性和非活性的颗粒。

使用监控摄像头检查规定的手动操作的正确性。（例如，在无菌环境中灌装或称重部分）

使用RFID接头在关键管线上，避免人工连接错误。如果管道连接错误，不会开启阀门。

使用在线识别系统用于下个批次的准备；例如模具更换、消毒和净化。

自动检测系统，例如检测因故障导致瓶塞缺失或没有正确定位的西林瓶。然后将这种西林瓶从生产线中自动剔除。

通过审计追踪日志识别任何事件和记录，识别操作员和干预的确切时间。

总之，在最终发布批次或产品之前，必须考虑并分析随时间推移记录的监视结果和事件。 数据必须集成到数据库中，例如制造执行系统（MES）的模块或连接到MES的特定数据库。

 

底线
在传统的无菌区，整个室内是A等级的单向气流，操作员在室内自由走动。这种无菌区正被隔离器或 RABS取代。

用于移动材料的机器臂示例

形式的转变主要是因为这些设备有相同的目的：避免产品污染。同时它们还能优化通风使用的能量，节约空间，通过使操作员不接触产品提升产品安全。鉴于操作员是主要污染源，人们自然会想到是否可以实现工艺的全面自动化。无菌工艺过程中的许多任务都不是通过操作员完成的；操作员在工艺中不会增加价值，也不必在无菌区。

 

磁驱式西林瓶装卸料系统

市场上这种转变例子就是使用机器臂移动和/定位容器（例如托盘、西林瓶、试剂瓶），通过 磁驱式系统，使用 RABS或带有手套的全自动隔离器,（操作过程中无需操作员介入）自动装载/卸载西林瓶系统。

 

如果无法实现全自动，我们必须尽量减少人为干涉，并且总是基于风险评估做出决定，确认并解决危险，采取合适的正确预防行动。  

       
基于提高工艺安全的追溯和跟踪系统，使用新技术是很明显的趋势，这些科技日益融合，提高操作员和产品的安全。GMP设施系统规范要求使用现有科技确保操作员和产品的安全。决定使用哪种科技应该考虑诸多因素，例如投资成本、产品强效性、不同产品或模具的在线工作灵活性，尤其是未来实现工艺自动化的可能性，旨在提高产品安全和质量