Cell文献解读：研究揭示脑干胆囊收缩素神经元如何高效控制食欲

2025年2月5日哥伦比亚大学医学系Alexander R. Nectow团队在Cell杂志上发表文章鉴定了DRN一群表达胆囊收缩素（CCK）阳性神经元，通过持续的负反馈机制动态追踪食物摄取行为以促进饱足感。

1、DRN脑区CCK阳性神经元抑制摄食行为
研究人员通过空间单细胞测序技术鉴定出DRN脑区5-羟色胺能神经元以及兴奋性和抑制性神经元等主要亚型的空间分布特征，并鉴定出一类约占该区域神经元总数3%的多巴胺能神经元群。多巴胺能神经元群根据是否表达经典的多巴胺能标志物分为富集表达多巴胺能标志物的TH1和几乎不表达多巴胺能标志物的TH2、TH3亚簇。其中TH2亚簇富集表达VIP和CCK，TH3亚簇富集表达CCK。

免疫荧光实验发现自由摄食和禁食均未显著改变DRN脑区CCK阳性神经元活性，但禁食后再摄食可显著增加该脑区激活的CCK阳性神经元数量。光激活DRN脑区CCK阳性神经元后促进小鼠运动并可快速、可逆性抑制摄食行为，但不影响饮水行为、焦虑和奖赏行为。
 

图1、DRN脑区CCK阳性神经元通过bite-to-bite模式抑制摄食行为

2、DRN脑区CCK阳性神经元调控摄食行为的终止
研究人员推测DRN脑区CCK阳性神经元抑制摄食行为可能采取bite-to-bite模式（进食过程中每一口之间的神经元变化）和meal-to-meal（在每一餐之前或之后神经元变化），并利用在体光纤钙成像系统进行验证。他们检测到小鼠在咬第一口食物时DRN脑区CCK阳性神经元钙离子活性显著升高，在整个摄食过程中维持较高的水平。在延迟性摄食实验中单次撕咬食物颗粒时显著激活DRN脑区CCK阳性神经元，然而在20秒内恢复到基础水平。恐惧、危险等非能量代谢相关的刺激也可以抑制摄食。然而挤压尾巴或狐狸尿液均不影响DRN脑区CCK阳性神经元活性。

光激活禁食小鼠DRN脑区CCK阳性神经元后半个小时内显著减少小鼠的再摄食行为。光抑制禁食小鼠DRN脑区CCK阳性神经元后显著增加小鼠的食物摄入量，减少进餐次数。在闭环刺激实验中小鼠在每次撕咬食物颗粒后光激活DRN脑区CCK阳性神经元5秒钟，连续刺激后小鼠摄入的食物量显著减少，这些结果表明DRN脑区CCK阳性神经元调控摄食行为的终止。
 

图2、DRN脑区CCK阳性神经元调控摄食行为的终止

3、DRN脑区CCK阳性神经元整合食物气味和肠道内激素信号
病毒顺行示踪实验发现DRN脑区CCK阳性神经元主要接受来自于中央杏仁核、终纹床核、外侧下丘脑、未定带区、腹侧被盖区、中脑导水管周围灰质、臂旁核等脑区，也接受运动皮层、伏隔核、纹状体等区域的少量输入。病毒顺行示踪实验发现DRN脑区CCK阳性神经元主要投射到中央杏仁核、终纹床核、外侧隔核、背侧顶盖区、蓝斑核等脑区。

小鼠在获得熟悉的食物颗粒后DRN脑区CCK阳性神经元活性增加，对非食物的物体并不表现出类似的变化。研究人员进一步发现胃内注入营养素液体或非营养素液体均能显著激活DRN脑区CCK阳性神经元。此外，腹腔注射催产素、5-羟色胺、CCK、胰高血糖素样肽1受体激动剂均可激活DRN脑区CCK阳性神经元，表明DRN脑区CCK阳性神经元可整合食物气味和肠道内激素信号。
 

图3、DRN脑区CCK阳性神经元整合食物气味和肠道内激素信号

 4、总结
本文发现DRN脑区CCK阳性神经元通过多个负反馈神经回路可整合不同神经激素线索并通过bite-to-bite模式感知食物摄入，实现摄食终止，达到满足感状态。

【参考文献】
Chowdhury et al., Brainstem neuropeptidergic neurons link a neurohumoral axis to satiation, Cell (2025),https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.018

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