小鼠杏仁核研究新发现：揭开Sema6d在情绪、代谢和炎症中的作用

前言
情绪、代谢和炎症反应的失调与多种疾病有关，包括精神疾病、代谢疾病和炎症性疾病。这些反应之间的相互作用对于维持生理平衡至关重要，但其背后的分子机制尚不清楚。特别是大脑如何调节这些复杂的生理过程，以及这些过程中的神经-代谢-免疫相互作用，是当前研究的热点。
 

这篇文章是由一个多学科交叉的国际研究团队共同完成的，团队成员包括Yoshimitsu Nakanishi、Mayuko Izumi、Hiroaki Matsushita等多位专家。他们分别来自日本大阪大学医学研究生院的呼吸医学与临床免疫学系、免疫病理学系、先进临床与转化免疫学系等多个部门，以及WPI-IFReC（世界前沿国际研究中心免疫学前沿研究中心）、OTRI（开放与跨学科研究倡议研究所）、Chugai Pharmaceutical Co. Ltd.（中外制药有限公司）等机构。

Semaphorin 6D（SEMA6D）是一种跨膜型脑信号蛋白，具有轴突导向、心脏发育、骨重建和免疫反应等多种生物学作用，参与视交叉的形成和皮质运动神经元连接的消除。此外，SEMA6D的遗传变异与精神分裂症、注意力缺陷多动障碍和神经质的易感性有关。 该文献研究聚焦于小鼠杏仁核中的Semaphorin 6D（Sema6d），探讨其在情绪、代谢和炎症输出中的作用。
 

探索SEMA6D基因在情绪与代谢中的作用
该研究通过全基因组分析揭示了SEMA6D作为一个与人类精神和代谢特征相关的多效性基因。为了进一步探究SEMA6D在行为和代谢中的作用，研究者们对Sema6d基因敲除（Sema6d-/-）小鼠进行了一系列的的行为测试，包括开放场测试、高架十字迷宫测试、社交互动测试和强迫游泳测试，以评估SEMA6D在焦虑样、抑郁样行为以及社交互动中的功能。
 

图1：行为学分析

(C) Representative tracks, time spent in the center, travel distance, and mobile time of wild-type (WT) and Sema6d/ mice in the open-field test (OFT). n = 38.
(D) Representative tracks and time spent in the open arm in the elevated plus maze (EPM) test. n = 27–29
(G) Performance in the forced swimming test. n = 9

高脂饮食下的代谢与炎症反应
研究团队还考察了SEMA6D在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖模型中对系统代谢和炎症反应的影响。通过高脂饮食喂养小鼠，研究者们测量了体重、肝脏和脂肪组织重量，以及血液细胞成分，从而全面评估了代谢和炎症状态。研究发现，在高脂饮食条件下，Sema6d-/-小鼠表现出对肥胖的抗性以及增强的骨髓生成。
 

图2：分析了高脂饮食喂养的Sema6d-/-小鼠骨髓中的造血干细胞和祖细胞，包括长期造血干细胞（LT-HSCs）、多能祖细胞（MPPs）和髓系祖细胞（MyPs）的比例。
(F) Representative FACS plots of CD41+ LT-HSCs in the BM.
(G) The proportion of CD41+ LT-HSCs (versus total LT-HSCs) in the BM. n = 5–10.
(H) Representative FACS plots of MyP subpopulations in the BM.
(I) Proportions of CMPs, GMPs, and MEPs (versus MyPs) in the BM. n = 5–10.

杏仁核神经回路与SEMA6D信号
利用空间转录组学（Visium）和单核RNA测序（snRNA-seq）技术，研究者们深入分析了SEMA6D在杏仁核神经回路中的作用，特别是其对抑制性和兴奋性神经元之间相互作用的影响。此外，通过Golgi染色和成像质谱分析等技术，研究者们研究了突触结构和神经递质水平，进一步揭示了SEMA6D在调节全身代谢和炎症反应中的作用。

图3：使用Visium分析WT和Sema 6d小鼠的大脑

(A) UMAP visualization of the four brain sections, where dots correspond to an individual spot of a Visium Spatial Gene Expression Slide capture area
(B) Spatial location of each cluster in Visium data.
(C) Spatial expression of Sema6d and Plxna4 in WT brain.
(D) Representative images of RNAscope with Sema6d, Plxna4, and Gad2 probes in the amygdala of WT mice. CeA, the central amygdala; BLA, the basolateral amygdala; Scale bars, 500 mm.

神经投射与GABA能传递
为了探究Sema6d基因缺失对神经投射的影响，研究者们对中央杏仁核（CeA）注射了逆行示踪剂CTB。结果显示，Sema6d基因缺失并未影响从基底外侧杏仁核（BLA）到CeA的神经投射，表明SEMA6D对神经投射的形成非必需，但对杏仁核内信号转导至关重要。此外，研究者们通过微透析技术发现Sema6d基因缺失小鼠脑中的GABA水平降低，而谷氨酸水平未受影响。
 

图4：WT和Sema6d小鼠脑中GABA的成像质谱

图5：将AAV 8-hSyn-GFP或AAV 8-hSyn-Cre-GFP双侧注射到Sema 6d小鼠的CeA中

综上，研究者们可以采用了微透析技术来精确测量脑内神经递质的变化，电生理技术记录神经元的电活动，神经示踪技术揭示神经回路的连接模式，以及光纤记录技术实时监测神经活动，这些先进技术的综合应用对于全面理解某段基因在情绪调节、代谢控制和炎症反应中的作用至关重要。通过这些方法，研究者们能够精确地描绘出大脑功能中的作用网络，为精神、代谢和炎症疾病的治疗提供了新的视角。

参考文献：Nakanishi, Y., Izumi, M., Matsushita, H., Koyama, Y., Diez, D., Takamatsu, H., ..., Shimada, S., Kang, S., & Kumanogoh, A. (2024). Semaphorin 6D tunes amygdalar circuits for emotional, metabolic, and inflammatory outputs.Neuron, 112(5), 2955–2972.

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

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