文献解读：应激增加杏仁核恐惧记忆相关印迹细胞群引起过度恐惧

2024年11月15日加拿大多伦多大学Sheena A. Josselyn团队在Cell杂志上发表文章揭示了应激通过外侧杏仁核内源性大麻素信号增加印迹细胞群密度，引起恐惧记忆泛化。

1、急性应激和皮质酮引起恐惧记忆泛化
小鼠在接受30分钟束缚应激（restraint-stressed，RS）后进行条件性恐惧训练，其中一组RS小鼠接受足底电击的同时接受声音刺激（CS+），另外一组RS小鼠接受足底电击，但不接受声音刺激（CS-），对照组小鼠（未经历RS的小鼠）接受类似的训练。结果发现无声音刺激组相比，接受声音刺激的对照组小鼠僵直率更高，但RS组小鼠中这两组并没有差异，表明急性应激增强了恐惧记忆泛化过程。

有意思的是，对照组小鼠在进行恐惧训练之前接受腹腔注射CORT后也能够增强恐惧记忆泛化过程。在进行恐惧训练之前腹腔注射CORT合成抑制剂 metyrapone或LA脑区注射CORT受体拮抗剂均可阻断急性应激增强恐惧记忆泛化。
 

图1、 急性应激和皮质酮引起恐惧记忆泛化

 
2、CORT依赖PV能神经元增加恐惧训练形成的印迹细胞密度
研究人员进一步通过基因工具小鼠标记不同阶段的印迹细胞群，在恐惧训练阶段（足底电击+声音刺激）（TRAP-TDT，（红色荧光）标记激活的神经元），72小时后接受声音刺激（RAM，绿色荧光标记激活的神经元），24小时在无声音刺激的环境中（采用c-FOS抗体标记），结果发现在恐惧训练阶段腹腔注射CORT可增加TRAP-TDT阳性细胞数量，在声音刺激阶段CORT并不增加RAM阳性细胞数量，在无声音刺激的泛化记忆过程中CORT增加c-FOS抗体标记的神经元数量，增加c-FOS抗体和TRAP-TDT双阳性细胞数量，也增加c-FOS抗体和RAM双阳性细胞数量，这些结果表明CORT可增加恐惧训练过程中形成的印迹细胞密度。

LA脑区约存在20%PV能神经元。光纤钙成像系统记录到足底电击引起LA脑区PV能神经元钙离子活性增加，腹腔注射CORT可部分减弱PV能神经元激活。足底电击引起LA脑区兴奋性神经元钙离子活性增加，CORT可进一步增强兴奋性神经元活性。在进行恐惧训练之前化学遗传学慢性抑制LA脑区PV能神经元活性后对照组小鼠也会出现过度恐惧记忆泛化。激活LA脑区PV能神经元活性后可阻断CORT引起的恐惧记忆泛化。
 

图2、CORT依赖PV能神经元增加恐惧训练形成的印迹细胞密度

 
3、CORT依赖于LA脑区内源性大麻素信号引起恐惧泛化
内源性大麻素信号参与调控应激过程，可作为逆行信使抑制γ-氨基丁酸（GABA）的释放。束缚应激和CORT组小鼠经历恐惧训练后LA脑区2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoyl-glycerol, 2-AG)与四烯酸氨基乙醇(anandamide, AEA)水平均升高。抑制 2-AG合成后对照组小鼠和CORT组小鼠的恐惧记忆过程均受损，而抑制AEA水平后可改善CORT引起的恐惧泛化过程。通过敲低AEA降解酶FAAH水平增加AEA水平后可引起对照组小鼠恐惧泛化过程，过表达FAAH后可改善CORT引起的恐惧泛化。

原位杂交实验表明LA脑区PV能神经元表达内源性大麻素受体CB1Rs。研究人员利用内源性大麻素荧光探针GRAB_eCB2.0发现（与对照组小鼠相比），CORT组小鼠经历足底电击后LA脑区内源性大麻素水平升高。特异性敲低LA脑区PV能神经元CB1Rs可改善CORT引起的恐惧过度泛化。
 

图3、CORT依赖于LA脑区内源性大麻素信号引起恐惧泛化

总结
本文发现急性应激和皮质酮通过LA脑区PV能神经元内源性大麻素信号抑制PV能神经元活性，增加兴奋性神经元活性，增加恐惧记忆相关的印迹细胞密度，最终可引起在特定和非特定环境下恐惧记忆的表达（恐惧记忆泛化）。
 

想了解更多内容，获取相关咨询请联系 
电   话：+86-0731-84428665
伍经理：+86-180 7516 6076
徐经理：+86-138 1744 2250
  邮   箱：consentcs@163.com