人脐血血浆外泌体减轻帕金森病小鼠模型的多巴胺能神经元损伤

人脐血血浆外泌体（UCB-Exos）具有伤口修复、逆转肝纤维化和肺损伤的作用。本研究旨在探讨UCB-Exos对MPTP 诱导的帕金森病（PD）模型小鼠多巴胺能神经元的保护作用及其调节MAPK P38和ERK1/2信号通路的分子机制。
 

UCB 血浆中的不同成分在体内发挥不同程度的神经保护作用
五组大鼠的体重没有显著差异，大细胞外囊泡（LEv）、UCB-Exos 和 可溶性组分（SF ）不会影响 MPTP 损伤的嗅觉功能。UCB-Exos具有最强的神经保护作用，因为与LEv和 SF相比，它们在缓解运动功能障碍、缩短逃避潜伏期和改善肢体僵硬方面最有效。

UCB-Exos 可改善 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型的运动功能障碍和认知能力下降
使用 UCB-Exos 治疗或预保护后，步态趋于正常，步幅方差和标准差降低。UCB-Exos 对PD小鼠的体重、食物摄入量或肝脏、脾脏、肾脏和结肠的组织形态没有影响。以上结果再次证实 UCB-Exos 对 PD 的治疗有显著效果，预防性给药和后治疗均安全有效。
 

UCB-Exos 给药可减弱 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型黑质中的 PD 相关组织学特征
UCB-Exos 显著改善了 MPTP 诱导的中脑 IL-6、TNF-α 和 IL-10 水平异常。因此，UCB-Exos 可以抑制神经毒素诱导的多巴胺能神经元丢损伤并减轻神经炎症。预防性 UCB-Exos 干预也具有神经保护作用。
 

UCB-Exos 促进神经元再生
通过共染色 Nestin（干细胞标志物）、Tuj1（未成熟神经元标志物）和 MAP2（神经元标志物）来研究UCB-Exos 在维持细胞干性和神经元分化中的作用。结果显示，UCB-Exos处理逆转了不同类型神经元的丢失。UCB-Exos 干预维持了黑质中 Nestin、Tuj1 和 MAP2 共标记的细胞数量。这进一步表明 UCB-Exos 通过促进MPTP诱导的PD 模型小鼠的神经元再生来发挥神经保护功能。
 

UCB-Exos 逆转的上调 MPTP 诱导的 DEGs 参与“神经活性配体-受体相互作用”和“MAPK 信号通路”的这些发现表明 UCB-Exos 可以影响神经元之间的信号转导，并增强神经元活力，其中 MAPK 信号通路可能发挥重要作用。
 

UCB-Exos在体外可抑制神经元氧化损伤并维持神经元活性
已在 PD 患者的多巴胺能神经元中证实细胞死亡前的 G2/M 细胞周期停滞。MN9D 细胞周期的结果显示，MPP 诱导 G2/M 期停滞，表明神经元活动和生物功能受到抑制。在UCB-Exos干预和预保护队列中，注意到 G2/M 期细胞比例降低。因此，UCB-Exos 改善了 MPP 诱导的细胞周期停滞并促进了神经元干细胞的增殖和活性。上述研究结果表明 UCB-Exos 调节细胞内蛋白质和基因表达、维持细胞内能量代谢和稳态，减轻 MPP 的毒理学损伤，减少广泛的神经元损伤。
 

MAPK p38 和 ERK 信号通路介导 UCB-Exos 在多巴胺能神经元中的作用
UCB-Exos 在体内和体外均显著抑制 α-Syn、p-α-Syn 的表达以及 TH 的缺失。PD 模型组磷酸化 ERK （p-ERK） 和磷酸化 MAPK p38 （p-p38） 的表达在体内和体外均显著增加，而在 UCB-Exos 干预后磷酸化ERK p38的表达显著降低。此外，Q-PCR 检测中脑组织和多巴胺能神经元细胞系中 Hspb1 和 Ppef2 基因的 mRNA 表达水平，证实UCB-Exos 可以逆转神经毒素诱导的这两个基因的异常表达。
 

总结
此次研究综合评价了 UCB-Exos 对神经保护作用的影响，并表明通过调节 HspB1 和 Ppef2 的转录水平抑制 MAPK p38 和 ERK 1/2 信号通路的过度磷酸化可能是 UCB-Exos 改善 PD 相关病理特征的关键机制。这些发现对 UCB-Exos 治疗神经退行性疾病的临床应用具有重要意义。

但是，UCB-Exos 在不可再生和有限来源方面存在限制，除非 UCB-Exos 的安全性得到保证，否则不能用于 PD 的临床治疗。识别外泌体中的靶分子并开发药物或工程外泌体来调节这些靶分子以进行临床试验至关重要。因此，从 脐带血（UCB ）对干细胞进行分类后获得特异性细胞衍生的外泌体，并开发可再生且可靠的工程外泌体用于治疗帕金森病，是我们未来的研究方向。

文献来源：
Ye, J., Sun, X., Jiang, Q. et al. Umbilical cord blood-derived exosomes attenuate dopaminergic neuron damage of Parkinson's disease mouse model.J Nanobiotechnol 22,567(2024). https://doi.org/10.1186/s12951-024-02773-1

作者简介：
桑明教授：博士，教授，硕导。现任湖北医药学院第四临床学院副院长、襄阳市第一人民医院转化医学中心主任。中华医学会医学遗传学分会伦理法医教育学组委员，湖北省实验动物学会常务理事，湖北省药理学会理事、中药药理专业委员会常务委员，湖北省生物信息学会理事，湖北省神经科学学会青年工作委员会委员。襄阳市政府津贴获得者。《湖北医药学院学报》编委、《中国比较医学杂志》编委、《中国实验动物学报》通讯编委，Frontiers in Immunology (IF=7.56)、Neurotoxicity Research (IF=3.91)、Journal of Leukocyte Biology (IF=4.96)、DNA and Cell Biology (IF=3.31)等SCI期刊审稿人。武汉大学医学基础医学专业博士毕业。

2016年获国家留学基金资助在英国莱斯特大学访学。主持和参与完成国家和省级基金6项，参与了国家重点基础研究发展计划（973计划）和“十二五”国家科技重大专项课题等重大项目。研究成果获授权发明专利1项。获湖北省科技进步奖三等奖1项。发表SCI论文10余篇。参与编写教材2部，英文版留学研究生教材“医学遗传学”副主编。

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