科学家揭示药物滥用抑制水和食物摄入减少的分子神经环路机制详解
2024年4月19日西奈山伊坎医学院Eric J. Nestler和洛克菲勒大学 Jeffrey M. Friedman团队在Science杂志上发表文章揭示了药物滥用引起机体内源性需求（水和食物）紊乱的分子、环路机制。
01、NAc是吗啡和可卡因引起自然奖赏反应的紊乱的关键核团
接受可卡因训练（药物成瘾）后的禁食小鼠在重新获得自由摄入食物的前半小时内摄入食物显著减少，而吗啡成瘾引起的抑制进食行为的作用可持续4小时。在接受5天的可卡因或吗啡训练期间小鼠的进食、摄水量减少，体重也显著降低。此外，在戒断期间，禁食或禁水小鼠在重新摄水、进食后摄入量也降低。
进一步通过全脑c-FOS标记实验发现可卡因激活的脑区、吗啡激活的脑区以及两者共同激活的脑区，其中前扣带皮层、外侧杏仁核（LA）、伏隔核（NAc)、外侧隔核等脑区为两种药物均激活的脑区。进一步实验发现在急性或慢性可卡因或吗啡训练后激活的脑区中，NAc脑区激活较为显著。慢性抑制NAc core脑区神经元活性后可阻断可卡因或吗啡复吸后对食物和水摄入的抑制作用。
图1：NAc是吗啡和可卡因引起自然奖赏反应紊乱的关键核团
02、吗啡和可卡因对NAc D1 和D2 MSN神经元的调控存在差异
NAc core脑区广泛分布多巴胺1型（D1)和2型受体（D2)中型棘突神经元(MSN)。禁食小鼠在重摄食阶段光激活NAc core脑区D1或D2受体神经元后可抑制摄食。激活D1受体神经元增加小鼠活动，并偏好停留在光刺激一侧，编码正向价值，激活D2受体神经元抑制小鼠活动，逃避光刺激一侧，编码负向价值。
为进一步观察NAc core脑区D1和D2受体神经元在接受自然奖赏（食物、水）和药物奖赏（可卡因或吗啡）刺激下独立响应或同时响应自然和药物奖赏的神经元群，双光子活体成像检测到（与自然奖赏相比）可卡因激活D1 MSN神经元的幅度更强烈，但在激活D2 MSN神经元两种奖赏刺激并无差异。吗啡激活的D1 和D2 MSN神经元群的效应均比自然奖赏引起的激活更强。尽管存在上述神经元群对不同奖赏刺激存在差异，但也存在同时响应两种奖赏刺激的神经元群。
进一步的统计分析发现D1 和D2 MSN神经元群对吗啡和可卡因的奖赏刺激存在差异：在5天的可卡因训练过程中，可卡因激活D1 MSN神经元群效应会逐渐增强，但D2 MSN神经元群并不存在这种扩增作用。在吗啡训练过程中对D1 和D2 MSN神经元群的激活均存在增强效应。在可卡因戒断期间可降低食物或水自然奖赏刺激对D1 MSN神经元群的激活，但不影响D2 MSN神经元群的激活；吗啡戒断期间可增强食物或水自然奖赏刺激对D2 MSN神经元群的激活，但不影响D1 MSN神经元群的激活,上述结果表明药物滥用可调控生理状态下NAc core脑区神经元活性。
图2、吗啡和可卡因对NAc D1 和D2 MSN神经元的调控存在差异
03、药物滥用引起自然奖赏紊乱的关键分子和神经环路
为进一步探究P2Y6受体信号调控小胶质细胞的特异性作用机制，研究团队将癫痫模型野生型和P2Y6受体敲除小鼠的小胶质细胞进行单细胞组学测序，发现富集表达的基因主要是I型干扰素(IFN)和NF-kB炎症信号通路。高通量流式细胞技术发现癫痫模型野生型小鼠海马和皮层小胶质细胞NF-kB炎症信号下游分子TNF-α 和 IL-1β表达显著增加。此外，进一步分子实验表明吞噬活性越强的小胶质细胞更可能具有促炎症效应。
癫痫发生期野生型小鼠海马神经元丢失比例高达40%，新物体认知功能出现障碍，在敲除P2Y6受体或过表达ATP2B2可减少神经元丢失，改善认知功能障碍。
图3： 敲除P2Y6受体减少癫痫模型神经元丢失
04、总结
本文揭示了伏隔核可作为吗啡和可卡因引起自然奖赏（食物和水）反应的紊乱的关键核团，并进一步揭示了Rheb是诱发上述变化的关键分子信号之一，也揭示了伏隔核调控药物奖赏和自然奖赏的神经环路。
