禁食促进T细胞归巢改善自身免疫疾病机制详解

2024年1月5日中国科学技术大学生命科学与医学部占成团队在Nature Neuroscience期刊发表了题为“Fasting-activated ventrolateral medulla neurons regulate T cell homing and suppress autoimmune disease in mice”的研究论文，研究发现，限制性摄食可激活脑干VLM中的儿茶酚胺能神经元（简称VLM-CA），通过促进T细胞归巢，抑制免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠T细胞的激活、增殖和分化，进而改善自身免疫疾病。

为了研究限制性摄食对VLM-CA神经元活动的影响，使用Fos2A-iCreER:Ai14小鼠禁食24小时后对神经元活性进行检测，发现禁食明显增加VLM-CA神经元活性。与自由进食的小鼠相比，限制性摄食小鼠骨髓中T细胞显著多，而血液、脾脏、淋巴结中的T细胞显著减少。使用Caspase-3消融VLM-CA神经元，发现可逆转限制性摄食导致的T细胞归巢现象。而使用化学遗传学激活VLM-CA神经元，则促进T细胞归巢现象，抑制T细胞的活化，并减少免疫细胞在大脑中的浸润。

图1：消融VLM-CA神经元逆转限制性摄食导致的T细胞归巢

二、激活VLM-CA神经元通过CXCR4/CXCL12信号通路驱动T细胞归巢

为了研究骨髓T细胞数量的变化是否是细胞迁移所引起，研究人员将荧光染料标记的脾细胞静脉注射到小鼠体内，发现与对照组相比，激活VLM-CA神经元后转移到骨髓的T细胞明显增加，而血液、脾脏和淋巴结的T细胞显著减少。对骨髓的免疫细胞进行测序分析，发现激活VLM-CA神经元显著增加T细胞的CXCR4的表达，注射CXCR4的拮抗剂能阻断激活VLM-CA神经元引起的T细胞归巢。此外使用CXCL12条件性敲除小鼠，发现敲除CXCL12后，激活VLM-CA神经元也不能驱动T细胞归巢。

图2：激活VLM-CA神经元通过CXCR4/CXCL12信号通路驱动T细胞归巢

三、激活VLM-CA神经元可改善EAE模型小鼠的炎症反应

为了确定限制性摄食在治疗自身免疫疾病中的作用，研究人员持续性激活自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型小鼠的VLM-CA神经元，发现可以减少小鼠脊髓中致病性T细胞亚群（CD4+、CD8+、Th1和Th17），改善小鼠的神经炎症反应、并增加EAE模型小鼠的存活率。此外，激活VLM-CA神经元也可改善皮肤炎症小鼠模型和mBSA诱导的迟发型超敏反应（DTH）小鼠模型的炎症反应。

图3：激活VLM-CA神经元可改善EAE模型小鼠的炎症反应

四、结论

本文发现限制性摄食可通过激活感知饥饿的VLM-CA神经元，上调CXCR 4/CXCL 12信号通路，驱动T细胞到骨髓的归巢，进而抑制自身免疫性炎症。以VLM-CA神经元为靶标，开发出特异性调节其活性的安全手段，有望促进自身免疫性疾病和过度炎症性疾病的治疗。

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