星形胶质细胞乳酸脱氢酶A调控抑郁样行为详解

大脑中的有氧糖酵解在衰老过程中下降，并与阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症和中风等疾病密切相关。在抑郁症患者和动物模型的前额叶皮层（PFC）中葡萄糖代谢受损，抗抑郁治疗可改善这种障碍。星形胶质细胞中糖酵解衍生的L-乳酸可以作用到神经元，并影响神经元的生存和活动，这对于睡眠-觉醒周期和记忆巩固的维持是必要的。

2023年2月9日广州医科大学基础医学院孙向东研究团队在Nature Communications杂志上发表文章揭示星形胶质细胞酸乳脱氢酶A通过钾离子通道调节神经元兴奋性和抑郁样行为。

1、慢性应激降低LDHA水平

研究人员通过慢性应激模型引起小鼠出现抑郁样行为，蛋白质组学技术发现mPFC区域差异性富集表达的蛋白主要为葡萄糖代谢和ATP代谢信号。胞外酸化速率实验也发现这些表现抑郁样行为小鼠存在糖酵解和糖酵解能力受损，催化L-乳酸生成的糖酵解酶乳酸脱氢酶A（LDHA)水平降低，LDHB水平没有发生变化。

进一步通过构建基因工具鼠敲除LDHA或通过病毒特异性敲低dmPFC脑区LDHA后，可降低胞外LDHA水平，神经元放电活动减少，并引起小鼠抑郁样行为的出现。

2、星形胶质细胞上的LDHA调控抑郁样行为

LDHA表达在神经元和星形胶质细胞上，通过病毒策略特异性敲除星形胶质细胞上的LDHA后能够降低神经元兴奋性，引起小鼠抑郁样行为，但在敲除兴奋性神经元上的LDHA并不引起抑郁样行为的发生。在特异性促进LDHA表达或外源性注射L-乳酸能够明显改善抑郁样行为，这就表明星形胶质细胞上的LDHA在调控L-乳酸产生和抑郁样行为中发挥重要作用。

羟基羧酸受体1（HCAR1）是L-乳酸的G蛋白偶联受体，可调节神经元活动。然而通过病毒敲低HCAR1后并不影响小鼠在强迫游泳中的不动时间和糖水消耗率。但在敲除dmPFC脑区兴奋性锥体神经元上的L-乳酸转运体MCT2，神经元放电频率降低，强迫游泳中的不动时间增加，糖水消耗减少。

图2：星形胶质细胞上的LDHA调控抑郁样行为
 

3、LDHA通过BK通道调控神经元活动

 神经元受到外界刺激而发生去极化时，钙离子激活钾通道，能够促进膜的复极化。而当电位降至静息状态时，钾通道未关闭，细胞进一步发生超极化。这种超极化会在100 ～ 200 ms内恢复至静息电位，被称为快速的后超极化(fAHP)（2）， 可受大电导钙离子激活的钾离子通道（BK)调控。
研究人员发现慢性暴露在L-乳酸后神经元放电频率增加。在抑郁样小鼠、LDHA敲除小鼠中fAHP的振幅均升高，BK通道拮抗剂可阻断这种升高。此外，在特异性降低dmPFC脑区BK通道蛋白表达后，敲除LDHA并不引起抑郁样行为，这就表明L-乳酸通过依赖于BK通道的fAHP调控神经元放电活动。

总结

本文发现在慢性应激后引起背内侧前额叶皮层LDHA水平降低，存在代谢障碍，引起抑郁样行为，并揭示了LDHA通过BK通道引起上述行为障碍。

-END-

想了解更多内容，获取相关咨询请联系

电话 ： +86-0731-84428665    

联系人：伍经理 +86-180 7516 6076