电生理实验在揭示ATP通过mPFC→LHb环路调控抑郁样行为的应用

前额叶皮层 (PFC)、海马体和杏仁核与抑郁症最为相关，其中内侧前额叶皮层（mPFC）是抑郁症中受损最为严重的区域：抑郁症患者该区域神经元结构（突触减少、树突复杂性降低）和功能变化（突触传递障碍），存在胞内能量稳态失衡，抗抑郁药物治疗后能够缓解这些障碍。
 

ATP(三磷酸腺苷）是基本的细胞能量来源，抑郁症动物模型mPFC区域细胞外ATP水平降低。1,4,5-三磷酸肌醇Ⅱ型受体(ITPR2)是钙离子跨膜转运活性的关键调控因子，ITPR2敲除鼠表现为抑郁样行为，ATP水平也降低。
 

mPFC投射到大脑多个脑区，其中中缝背核（DRN）、外侧僵核（LHb）也与抑郁症的发生密切相关：激活mPFC→DRN可改善抑郁样行为，激活mPFC→LHb可诱发抑郁样行为。
 

2022年7月Biological Psychiatry杂志正式刊发南方医科大学高天明院士的文章，揭示了ATP通过mPFC→LHb环路调控抑郁样行为。同期凯斯西储大学医学院梅林教授发表了评论文章，高度评价了本篇文章。

mPFC投射到DRN、LHb区域的神经元几乎均为兴奋性神经元，约2%为抑制性神经元。逆行示踪实验表明mPFC→DRN和mPFC→LHb环路几乎不重叠。
 

图1：记录mPFC→LHb神经元突触后电流
 

电生理实验发现慢性应激不影响mPFC区域投射到DRN的神经元的突触传递功能和神经元兴奋性，但明显降低mPFC区域投射到LHb的神经元自发性抑制性突触后电流，增加神经元兴奋性。
 

有意思的是，ITPR2敲除鼠中也出现mPFC→LHb神经元抑制性突触后电流减弱，神经元兴奋性增加，这种障碍并不出现在mPFC区域投射到DRN的神经元中。离体实验发现ATP类似物可明显缓解上述慢性应激或敲除ITPR2引起的上述突触和神经元功能障碍。
 

ATP通过嘌呤能受体P2rx2调控抑制性突触传递。免疫荧光实验发现P2rx2富集表达在mPFC脑区生长激素抑制素(SST)能神经元和小清蛋白能神经元中。通过病毒特异性敲除mPFC抑制性神经元上的P2rx2后可增加mPFC→LHb的神经元兴奋性和兴奋性输入，并能诱发抑郁样行为。
 

ATP类似物可显著增加mPFC锥体神经元抑制性突触后电流，降低兴奋性突触后电流，在特异性敲除mPFC抑制性神经元上P2rx2后能够阻断ATP类似物对慢性应激或敲除ITPR2引起的上述突触和神经元功能障碍的改善作用，也能阻断ATP类似物的抗抑郁作用。
 

图2：抑制mPFC→LHb后改善抑郁样行为
 

上述结果证实在抑郁动物模型中存在mPFC→LHb神经元过度兴奋，研究人员通过化学遗传学技术慢性激活mPFC→LHb后能够诱发正常小鼠（未经历慢性应激）出现抑郁样行为，抑制mPFC→LHb可明显改善慢性应激或敲除ITPR2引起的的抑郁样行为。
 

总的来说，本文揭示了慢性应激损害ITPR2依赖ATP释放，引起胞外ATP水平降低，减少激活mPFC区域抑制性神经元的嘌呤能受体，最终特异性引起mPFC→LHb神经元过度兴奋。
 

END

想了解更多内容，获取相关咨询请联系 

电话 ： +86-0731-84428665    

联系人：伍经理 +86-180 7516 6076