玻连蛋白（vitronectin）介绍：既是标志物又是细胞培养的滋养因子

1900年，神经生物学家Max Lewandowsky通过长期的实验而言简意赅地提出了“血脑屏障”一词，但是却给后来的生物学家和医学家留下了一道世纪性难题：血脑屏障的机制究竟是什么？

2022年，哈佛医学院教授、霍华德休斯医学研究所研究员 Chenghua Gu 研究团队于今年3月5日在神经生物学领域顶级期刊——《Neuron》杂志在线发表了标题为“Pericyte-to-endothelial cell signaling via vitronectin-integrin regulates blood-CNS barrier”的研究，揭示了调控血脑屏障通透性的新见解：作者研究发现了一种由CNS周细胞分泌的细胞外基质蛋白-玻连蛋白(vitronectin，缩写为VN或者VTN)，通过与血管内皮细胞中的整合素受体a5 相互作用抑制转胞吞作用 (transcytosis)，从而使屏障的渗透性降低，确保屏障外分子不能轻易通过，保护大脑的安全[1] 。
 

目前，科学家们可以明确的是，玻连蛋白是血脑屏障形成的重要组成部分！除此之外，在有机世界里，玻连蛋白还有哪些作用呢？当然，我们首先要了解，玻连蛋白究竟是什么?

玻连蛋白究竟是什么?
VN的编码基因位于人类染色体17q11.2上，由其翻译表达一个分子量为54306 Da的糖蛋白，共包含478个氨基酸。玻连蛋白，又称S-蛋白或血清扩散因子，由两条单链的糖蛋白（65kD和75kD）组成，存在于血浆和细胞外基质中。玻连蛋白通过Arg-Gly-Asp（RGD）序列介导，与特异性的细胞表面受体如整联素αVβ3和αVβ5结合[2]。玻连蛋白可促进内皮细胞贴附，调节细胞粘附，在组织重塑中发挥关键作用；促进细胞的伸展和增殖，对于多种正常细胞及癌细胞的分化有调节作用，可用于细胞迁移实验的研究。
 

玻连蛋白在人17号染色体的位置

VN可结合糖胺聚糖、胶原蛋白、纤溶酶原和尿激酶受体等多种配体，并稳定纤溶酶原激活抑制剂-1的抑制构象。 通过定位于细胞外基质并与纤溶酶原激活抑制剂-1结合，玻璃体素可能调控该基质的蛋白降解。 此外，vitronectin与补体、肝素和凝血酶-抗凝血酶III复合物结合，表明其参与免疫反应和凝块形成的调节。

人的VTN基因 VTN蛋白在肝脏受限表达。 其相关途径包括细胞外基质降解和amb2整合素信号转导。VTN与肝素结合和清除率受体活性有关。PRG4是VTN基因的重要同源物。VTN与一些疾病相关，包括Glanzmann凝血障碍和camptodactyl -关节病-髋内翻-心包炎综合征。

玻连蛋白有哪些作用呢？
玻连蛋白能促进细胞的伸展和增殖，因此，在许多肿瘤细胞的形成和转移的时候，玻连蛋白呈现高表达的趋势，因此，玻连蛋白表达量的检测，对于肿瘤筛查领域也有重要的意义：血清VN可作为诊断成人脑胶质瘤的潜在生物标志物，可用于胶质瘤的辅助诊断，同时在术前对患者胶质瘤的级别判断具有一定的指导意义；血清玻连蛋白与前列腺特异性抗原联合检测前列腺癌也有一定意义，血清PSA和VN联合诊断前列腺癌优于单项诊断；VN与口腔鳞状上皮癌(OSCC)的发生也有紧密联系，测定血清VN的表达水平可能对口腔鳞状上皮癌(OSCC)的诊断和疾病进展具有重要的参考价值；近些年的一些肝癌研究结果表面，在肝癌进程的不同阶段，VN表达水平也有有所不同；除此之外，胎盘基底板中玻连蛋白的表达及其与重度子痫前期发病的关系，VN在早发型中毒子痫前期孕妇胎盘基底板中呈高表达，并引起凝血与纤溶系统平衡失调，最终导致重度子痫前期的发生。因此，获得特异性针对VN的抗体,对于深入研究VN与肿瘤及一些疾病的关系，了解VN表达水平与疾病进程的关联性是十分必要的。

也正是由于VN能协助贴壁细胞完成粘附过程，所以VN对于一些贴壁细胞的培养也有帮助。干细胞就是一种常见的粘附生长型细胞，在体外培养时，需要先附着到培养器皿表面扩展成它原来的形态，才能够进入正常的生命代谢过程。细胞粘附并非一种需要能量的过程，而是与细胞表面所带的电荷有关。细胞首先分泌细胞外基质蛋白黏附在培养器皿的底面，细胞通过其表面的蛋白与细胞外基质蛋白结合，完成粘附过程。来自人血浆的玻连蛋白（vitronectin）能促进干细胞超过20代的自我更新，而不影响干细胞的分化的潜能，显示了其作为干细胞培养的细胞外基质底物的应用前景。基于此，VN对于一些间充质干细胞、诱导多能干细胞的培养，也是一种“滋养因子”，从而应用于临床级别干细胞的培养。在当前的类器官培养领域和肿瘤细胞的传代培养，VN也有一定的帮助。

玻连蛋白临床研究
最新研究显示，位于广州的科创板上市企业百奥泰化学药巴替非班注射液是人工合成的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，不仅对靶点的亲和力强（即能抑制血小板聚集），还能通过抑制玻璃基蛋白（Vitronectin）受体而抑制血管平滑肌生长，从而阻止动脉血管再阻塞。巴替非班于2020年取得国家药监局上市许可受理，有望在2022年迎来获批喜讯。

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参考文献：
[1]Ayloo S , Lazo C G , Sun S , et al. Pericyte-to-endothelial cell signaling via vitronectin-integrin regulates blood-CNS barrier.  2022.

[2]Iris, Schvartz, and, et al. Vitronectin[J]. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 1999.