2011版GMP验证指导操作规程
2011版GMP验证指导操作规程
目 的：
范 围：本规程适用于各公司确认与验证工作管理。
职 责：验证人员对本规程实施负责。
正 文：
1制药设备及设施
1.1定义：制药设备供制造剂型、处理半成品及有效成分之机械与仪器，必需具备下列特质：适于制造目的产品；能被清洁、消毒、或灭菌，以免污染；处于能被控制及校正之状态，并能随时展现其应有性能。设施为用于辅助生产的提供如压缩空气、氮气等设备
1.2制药设备中对于药品品质有显著影响者，在纳入生产线之前应予以验证，以确定其性能是否适当。本SOP讨论的内容为黑龙江哈尔滨医大药业公司内部参考。
1.3设备仪器（包括分析仪器）验证方法
1.3.设备确认必须涉及若干步骤，而每一个步骤中之细节视设备本身之复杂性与其对产品可能之影响程度而异。完成执行一步骤后，通常需要制作相关之书面文件，以便证实各步骤已适当的完成。主要分为设计确认、安装验证、运行验证、性能验证。
1.3.1 设计确认（DQ）
1.3.1.1证明厂房、辅助设备、设备和工艺的设计符合GMP要求。
1.3.1.2设计确认是验证工作的基础，主要任务是确认设计方案、设备选型、设备结构、 材质等是否符合GMP要求，是否与生产工艺相适应，控制性能是否达到要求。
1.3.1.2 依据GMP标准及公司的实际产品要求，对厂房、设施、设备、URS等进行分析对比确认其是否符合要求。
1.3.2安装确认（IQ）
1.3.2.1安装验证的目的是为验证供应商所提供的设施或部件符合我公司与供应商签订的订购合同中规定的内容，如制造商，型号，序列号等是否与合同上所列一致。如果有任何偏差，都将评估这些偏差对生产过程产生的影响。
1.3.2.2安装过程需要将被安装设备与其它已安装设备或系统进行有效的连接，连接需符合当地的法律法规。设备要求的流速，流量，气电流等基础设施要求，应该在提供这些基础设施的供应商的供应能力范围这内。与设施相关的参数，必须用经过校正的设备来测量，如温度，流量范围，管径，安装开关等将在设备安装计划书中加以记录。
1.3.2.3设备或系统应该提供包括图片，手册，标准或其它相关资料的设备资料，图片手册等资料必须反映该设备或系统的名称，数量，版本和地址等信息。其它附加信息，如焊接的结果检查，证书，内部图片等，将作为计划书的参考信息。
1.3.2.4每一个设备或系统的IQ部份应包括以下部分：
1.3.2.4.1系统确认：从安装设备或系统上可以获得的如制造商，型号，序列号等信息。
1.3.2.4.2有效性确认包括设备或系统的功能，出厂参数， 实际参数，测试用仪表信息，备注等。文件的图片与手册列表。
1.3.2.4.3设备标准
1.3.2.4.4支持性文件：包括供应商和安装商提供的关于设备或系统的关键信息，如压力容器证书，校正证书，建筑材料证书等。其它如焊接测试，静力测试，管斜度校正，配线检查等报告也将在包含在最后的验证文件报告中。
1.3.2.4.5通过检验并以文件的形式证明该设备或系统是根据设备的安装规范或系统的设计规范完成的。
1.3.3运行确认（OQ）
1.3.3.1运行确认是为了确认设备或系统能否按照供应商说明书中的参数正常运行，且运行时参数范围在说明书所列的参数范围之内。确认过程中，设备或系统如不能按照设计的参数运行，必须留有记录，允许对设备作适当调整，重新设计或对设备运行需要进行重新评估。
1.3.3.2确认的项目和范围由设备或系统的复杂度来决定。一般来说，运行确认包括初始运行测试，自动运行测试，所有运行参数和报警部件的校验。
1.3.3.3压力，速度，温度等运行参数应该在说明书所述的运行范围之内，影响产品性能和设备正常运行的如对产品进行检测的部件或功能应该被测试并且能保持正常运行。确认报警或安全装置能正常工作。
1.3.3.4对于设备的清洁，保养，操作等标准操作规程将在运行确认这一阶段被建立并经确认是适用于该设备或设施的。
1.3.4.性能确认（PQ）
1.3.4.1当安装确认和运行确认结束后，将进行性能确认。性能确认是在正常的生产条件下，设备或系统能按照原设计参数进行正常的连续性的工作，并能重复地进行正常工作。
1.3.4.2性能确认覆盖以下主要的确认活动
关键设施或系统的确认
制造，包装和实验室主要装备的确认
清洁验证
工艺验证
环境监测
1.3.4.3确认接受标准一般按照相关部门的法规，申报要求和工艺指标来制定，除另有说明，一般需要连续成功的3次测试来结束验证。性能验证测试能保证设备或系统能在最差条件下保持正常运行,必要时增加取样点、取样频次、模拟最差情况挑战等方法来确认其性能。
1.4 确认方法
1.4.1充分了解设备或系统之基本性能或其规格
为恰当的设计验证方案，必须充分了解设备之基本性能和规格。建立设备的规格资料，比较设备系统之各组合及安装情况是否符合设备之使用目的。必要时以图标方式表现设备之组合情况；各设备上之各控制器及配合之共享设施也在评估之列。
1.4.2建立验证方案
1.4.2.1验证方案，应于开始验证前已制订完毕，并经复核及核准。有些验证内容有时需在设备制造处执行，这种情况也应符合本公司验证相关规定，但需要有验证方案、验证程序、合格标准及记录等文件证明；这类文件也应该由本公司文件核定系统处理。
1.4.2.2执行验证
按照验证方案内容逐一进行验证，验证过程中如发生异常，依据验证方案中的偏差处理程序操作。
1.4.2.3验证结果报告
完成验证后应完成验证报告，验证报告中应列出所有的资料、各偏差事项、合格范围及判定设备验证是否合格。
1.4.2.4需要长期维护的设备性能维护措施
当完成一次设备性能验证后，在下一次验证前，应该建立适当措施来对设备进行维护，使之能持续稳定的设备验证时的良好性能。相关的维护措施可有：
维护与校正措施；
1.4.2.5设备使用清洁保养SOP，目的在于使操作人员能适当的操作并清洁设备；
1.4.2.6最终验证档案
验证期间所得之全部资料应依文件形式汇总归档保存
1.5自动化机械设备之验证
自动化机械或设备验证应依本验证方案各部分之相关规定处理。将设备各部分分别验证，再与自动控制机制部分验证结合，即可构成相关验证。不同种类及复杂性不一之自动化机械可能不需执行全部之计算机系统验证项目，但应将执行之项目及内容以逐次方式或某一设定好之完整验证进行。
2.空气净化系统
2.1总则
空气处理系统功能包括流通空气、加热、及调节空气品质等，常以 HVAC 系统称之。制药场所温湿度及空气质量会影响到在该场所处理之药品原料或制剂之质量。验证项目可包括温度及湿度控制、压差、换气次数（风速及风量）、尘埃粒子、微生物、过滤器过滤效率、空气流动型态等。
2.2一般制药场所HVAC系统验证是以文件来证明下列各项能符合该系统设计目标。IQ/OQ （设备之描述及操作）文件应列载有系统内各组件之确认及证明事宜。PQ 文件中应列有温度及湿度控制、压差、换气次数（风速及风量）、尘埃粒子、微生物、滤器过滤效率、空气流动型态及其它必要之事项。
2.3温度及相对湿度控制
温度及相对湿根据产品特征，以保证产品要求，人员舒适为准
2.4.验证内容包括制造场所于操作中或非操作时，HVAC 系统能表现其原设计性能。
2.5空气流动型态
有成品或半成品直接曝露于大气之场所（洁净区），空气流动型态至为重要。适当之流动型态可以减少产品受环境污染或交互污染之程度。
2.5.1空气流动型态之测试可利用：(1)目视法，于门及其它开口附近观察烟雾之流动方向；(2)气流测定设备； (3)压差计 (供验证及长期监控用) ；室压差之要求：洁净室与非洁净室不同洁净级区静压差＞10Pa；相同级别不同功能操作间之间保持适当的压差梯度；(4)上列各项之混合使用。
2.6换气次数
换气量不足时会直接影响洁净区区内空气之洁净程度。因此，关键性之制药场所之换气量应予以评估。
2.6.1换气量之评估须根据各房间出风口风速或风量与房间容积换算测定。需在方案中标示出测量方法和各房间面积。
2.6.2 合格标准
A级
层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
B级 有A级层流贡献30~45次/hr，综合后150次/ hr左右
C区： ~25次/hr
C+A区灌装间：~100次/hr
D ~15次/hr
2.7尘埃粒子
2.7.1制药场所应充分清洁。
2.7.2静态测试制药场所于经过清洁后，于测试前应禁止人员进入。只有必要之测试人员得准进入试验，以免破坏环境。动态测试正常的生产状态，应考虑最大负荷，既做多人员和满负荷操作。
2.7.3执行方法：
2.7.3.1测试时依静态（非操作中）测试，测试开始前使空调系统运转15-20分钟以上。动态测试正常的生产状态。
2.7.3.2以校正过的尘埃粒子计数器测试，测试距离以作业面或离地面1米高度实施，面积小于10m2的房间，每个房间至少测试2点，每个点必须测试3个数值执行《》（）。
2.7.3.3洁净区尘埃粒子数测试采样点：采样点选定，应包括较易受污染处及近回风处。需在方案中标示出测量方法和各房间面积
2.7.4尘埃粒子标准符合相关国家与机构规定。各制药场所换气数合格标准不同洁净区域的合格标准如下：
洁净度级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态
动态(3)
≥0.5μm ≥5μm(2) ≥0.5μm ≥5μm
A级(1) 3520 20 3520 20
B级 3520 29 352000 2900
C级 352000 2900 3520000 29000
D级 3520000 29000 不作规定
不作规定
2.7.5 测试不少于三次,将测试结果统计学方法进行可信分析。
2.8微生物
2.8.1监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响
2.8.2制药场所应充分清洁。
2.8.3静态测试制药场所于经过清洁后，于测试前应禁止人员进入。只有必要之测试人员得准进入试验，以免破坏环境。动态测试正常的生产状态，应考虑最大负荷，既做多人员和满负荷操作。
2.8.4执行方法：
2.8.4.1测试时依静态（非操作中）测试，测试开始前使空调系统运转15-20分钟以上。动态测试正常的生产状态。
2.8.4.2测试距离以作业面或离地面1米高度实施，面积小于10m2的房间，每个房间至少测试2点，所有级别均以有生产活动时，在靠近物料／产品暴露点测试的数据为基础，每个点必须测试3个数值执行《》（），方案中标示出取样位置，可根据需要，增加沉降碟数。单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
2.8.4.5微生物标准符合相关国家规定。不同洁净区域的合格标准如下：
级别
浮游菌
90mm）fcfu/m3 沉降菌（
cfu /4小时(2) 表面微生物
55mm）f
接触碟（
cfu /碟 5指手套
cfu /手套
1 <A级
1<1 <1 <
B级 10 5 5 5
C级 100 50 25 －
D级 200 100 50 －
范 围：本规程适用于各公司确认与验证工作管理。
职 责：验证人员对本规程实施负责。
正 文：
1制药设备及设施
1.1定义：制药设备供制造剂型、处理半成品及有效成分之机械与仪器，必需具备下列特质：适于制造目的产品；能被清洁、消毒、或灭菌，以免污染；处于能被控制及校正之状态，并能随时展现其应有性能。设施为用于辅助生产的提供如压缩空气、氮气等设备
1.2制药设备中对于药品品质有显著影响者，在纳入生产线之前应予以验证，以确定其性能是否适当。本SOP讨论的内容为黑龙江哈尔滨医大药业公司内部参考。
1.3设备仪器（包括分析仪器）验证方法
1.3.设备确认必须涉及若干步骤，而每一个步骤中之细节视设备本身之复杂性与其对产品可能之影响程度而异。完成执行一步骤后，通常需要制作相关之书面文件，以便证实各步骤已适当的完成。主要分为设计确认、安装验证、运行验证、性能验证。
1.3.1 设计确认（DQ）
1.3.1.1证明厂房、辅助设备、设备和工艺的设计符合GMP要求。
1.3.1.2设计确认是验证工作的基础，主要任务是确认设计方案、设备选型、设备结构、 材质等是否符合GMP要求，是否与生产工艺相适应，控制性能是否达到要求。
1.3.1.2 依据GMP标准及公司的实际产品要求，对厂房、设施、设备、URS等进行分析对比确认其是否符合要求。
1.3.2安装确认（IQ）
1.3.2.1安装验证的目的是为验证供应商所提供的设施或部件符合我公司与供应商签订的订购合同中规定的内容，如制造商，型号，序列号等是否与合同上所列一致。如果有任何偏差，都将评估这些偏差对生产过程产生的影响。
1.3.2.2安装过程需要将被安装设备与其它已安装设备或系统进行有效的连接，连接需符合当地的法律法规。设备要求的流速，流量，气电流等基础设施要求，应该在提供这些基础设施的供应商的供应能力范围这内。与设施相关的参数，必须用经过校正的设备来测量，如温度，流量范围，管径，安装开关等将在设备安装计划书中加以记录。
1.3.2.3设备或系统应该提供包括图片，手册，标准或其它相关资料的设备资料，图片手册等资料必须反映该设备或系统的名称，数量，版本和地址等信息。其它附加信息，如焊接的结果检查，证书，内部图片等，将作为计划书的参考信息。
1.3.2.4每一个设备或系统的IQ部份应包括以下部分：
1.3.2.4.1系统确认：从安装设备或系统上可以获得的如制造商，型号，序列号等信息。
1.3.2.4.2有效性确认包括设备或系统的功能，出厂参数， 实际参数，测试用仪表信息，备注等。文件的图片与手册列表。
1.3.2.4.3设备标准
1.3.2.4.4支持性文件：包括供应商和安装商提供的关于设备或系统的关键信息，如压力容器证书，校正证书，建筑材料证书等。其它如焊接测试，静力测试，管斜度校正，配线检查等报告也将在包含在最后的验证文件报告中。
1.3.2.4.5通过检验并以文件的形式证明该设备或系统是根据设备的安装规范或系统的设计规范完成的。
1.3.3运行确认（OQ）
1.3.3.1运行确认是为了确认设备或系统能否按照供应商说明书中的参数正常运行，且运行时参数范围在说明书所列的参数范围之内。确认过程中，设备或系统如不能按照设计的参数运行，必须留有记录，允许对设备作适当调整，重新设计或对设备运行需要进行重新评估。
1.3.3.2确认的项目和范围由设备或系统的复杂度来决定。一般来说，运行确认包括初始运行测试，自动运行测试，所有运行参数和报警部件的校验。
1.3.3.3压力，速度，温度等运行参数应该在说明书所述的运行范围之内，影响产品性能和设备正常运行的如对产品进行检测的部件或功能应该被测试并且能保持正常运行。确认报警或安全装置能正常工作。
1.3.3.4对于设备的清洁，保养，操作等标准操作规程将在运行确认这一阶段被建立并经确认是适用于该设备或设施的。
1.3.4.性能确认（PQ）
1.3.4.1当安装确认和运行确认结束后，将进行性能确认。性能确认是在正常的生产条件下，设备或系统能按照原设计参数进行正常的连续性的工作，并能重复地进行正常工作。
1.3.4.2性能确认覆盖以下主要的确认活动
关键设施或系统的确认
制造，包装和实验室主要装备的确认
清洁验证
工艺验证
环境监测
1.3.4.3确认接受标准一般按照相关部门的法规，申报要求和工艺指标来制定，除另有说明，一般需要连续成功的3次测试来结束验证。性能验证测试能保证设备或系统能在最差条件下保持正常运行,必要时增加取样点、取样频次、模拟最差情况挑战等方法来确认其性能。
1.4 确认方法
1.4.1充分了解设备或系统之基本性能或其规格
为恰当的设计验证方案，必须充分了解设备之基本性能和规格。建立设备的规格资料，比较设备系统之各组合及安装情况是否符合设备之使用目的。必要时以图标方式表现设备之组合情况；各设备上之各控制器及配合之共享设施也在评估之列。
1.4.2建立验证方案
1.4.2.1验证方案，应于开始验证前已制订完毕，并经复核及核准。有些验证内容有时需在设备制造处执行，这种情况也应符合本公司验证相关规定，但需要有验证方案、验证程序、合格标准及记录等文件证明；这类文件也应该由本公司文件核定系统处理。
1.4.2.2执行验证
按照验证方案内容逐一进行验证，验证过程中如发生异常，依据验证方案中的偏差处理程序操作。
1.4.2.3验证结果报告
完成验证后应完成验证报告，验证报告中应列出所有的资料、各偏差事项、合格范围及判定设备验证是否合格。
1.4.2.4需要长期维护的设备性能维护措施
当完成一次设备性能验证后，在下一次验证前，应该建立适当措施来对设备进行维护，使之能持续稳定的设备验证时的良好性能。相关的维护措施可有：
维护与校正措施；
1.4.2.5设备使用清洁保养SOP，目的在于使操作人员能适当的操作并清洁设备；
1.4.2.6最终验证档案
验证期间所得之全部资料应依文件形式汇总归档保存
1.5自动化机械设备之验证
自动化机械或设备验证应依本验证方案各部分之相关规定处理。将设备各部分分别验证，再与自动控制机制部分验证结合，即可构成相关验证。不同种类及复杂性不一之自动化机械可能不需执行全部之计算机系统验证项目，但应将执行之项目及内容以逐次方式或某一设定好之完整验证进行。
2.空气净化系统
2.1总则
空气处理系统功能包括流通空气、加热、及调节空气品质等，常以 HVAC 系统称之。制药场所温湿度及空气质量会影响到在该场所处理之药品原料或制剂之质量。验证项目可包括温度及湿度控制、压差、换气次数（风速及风量）、尘埃粒子、微生物、过滤器过滤效率、空气流动型态等。
2.2一般制药场所HVAC系统验证是以文件来证明下列各项能符合该系统设计目标。IQ/OQ （设备之描述及操作）文件应列载有系统内各组件之确认及证明事宜。PQ 文件中应列有温度及湿度控制、压差、换气次数（风速及风量）、尘埃粒子、微生物、滤器过滤效率、空气流动型态及其它必要之事项。
2.3温度及相对湿度控制
温度及相对湿根据产品特征，以保证产品要求，人员舒适为准
2.4.验证内容包括制造场所于操作中或非操作时，HVAC 系统能表现其原设计性能。
2.5空气流动型态
有成品或半成品直接曝露于大气之场所（洁净区），空气流动型态至为重要。适当之流动型态可以减少产品受环境污染或交互污染之程度。
2.5.1空气流动型态之测试可利用：(1)目视法，于门及其它开口附近观察烟雾之流动方向；(2)气流测定设备； (3)压差计 (供验证及长期监控用) ；室压差之要求：洁净室与非洁净室不同洁净级区静压差＞10Pa；相同级别不同功能操作间之间保持适当的压差梯度；(4)上列各项之混合使用。
2.6换气次数
换气量不足时会直接影响洁净区区内空气之洁净程度。因此，关键性之制药场所之换气量应予以评估。
2.6.1换气量之评估须根据各房间出风口风速或风量与房间容积换算测定。需在方案中标示出测量方法和各房间面积。
2.6.2 合格标准
A级
层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
B级 有A级层流贡献30~45次/hr，综合后150次/ hr左右
C区： ~25次/hr
C+A区灌装间：~100次/hr
D ~15次/hr
2.7尘埃粒子
2.7.1制药场所应充分清洁。
2.7.2静态测试制药场所于经过清洁后，于测试前应禁止人员进入。只有必要之测试人员得准进入试验，以免破坏环境。动态测试正常的生产状态，应考虑最大负荷，既做多人员和满负荷操作。
2.7.3执行方法：
2.7.3.1测试时依静态（非操作中）测试，测试开始前使空调系统运转15-20分钟以上。动态测试正常的生产状态。
2.7.3.2以校正过的尘埃粒子计数器测试，测试距离以作业面或离地面1米高度实施，面积小于10m2的房间，每个房间至少测试2点，每个点必须测试3个数值执行《》（）。
2.7.3.3洁净区尘埃粒子数测试采样点：采样点选定，应包括较易受污染处及近回风处。需在方案中标示出测量方法和各房间面积
2.7.4尘埃粒子标准符合相关国家与机构规定。各制药场所换气数合格标准不同洁净区域的合格标准如下：
洁净度级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态
动态(3)
≥0.5μm ≥5μm(2) ≥0.5μm ≥5μm
A级(1) 3520 20 3520 20
B级 3520 29 352000 2900
C级 352000 2900 3520000 29000
D级 3520000 29000 不作规定
不作规定
2.7.5 测试不少于三次,将测试结果统计学方法进行可信分析。
2.8微生物
2.8.1监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响
2.8.2制药场所应充分清洁。
2.8.3静态测试制药场所于经过清洁后，于测试前应禁止人员进入。只有必要之测试人员得准进入试验，以免破坏环境。动态测试正常的生产状态，应考虑最大负荷，既做多人员和满负荷操作。
2.8.4执行方法：
2.8.4.1测试时依静态（非操作中）测试，测试开始前使空调系统运转15-20分钟以上。动态测试正常的生产状态。
2.8.4.2测试距离以作业面或离地面1米高度实施，面积小于10m2的房间，每个房间至少测试2点，所有级别均以有生产活动时，在靠近物料／产品暴露点测试的数据为基础，每个点必须测试3个数值执行《》（），方案中标示出取样位置，可根据需要，增加沉降碟数。单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
2.8.4.5微生物标准符合相关国家规定。不同洁净区域的合格标准如下：
级别
浮游菌
90mm）fcfu/m3 沉降菌（
cfu /4小时(2) 表面微生物
55mm）f
接触碟（
cfu /碟 5指手套
cfu /手套
1 <A级
1<1 <1 <
B级 10 5 5 5
C级 100 50 25 －
D级 200 100 50 －
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新GMP的验证指南
