戊二酸血症模型Gcdh KO小鼠在罕见代谢疾病研究中的应用

戊二酸血症I型（GA1），又称戊二酸尿症I型，是一种常染色体隐性遗传的代谢性疾病。2018年，该疾病被列入国家卫健委等五部门联合制定的《第一批罕见病目录》。GA1由L-赖氨酸、L-羟基赖氨酸和L-色氨酸的分解代谢缺陷引起，导致代谢产物戊二酸（GA）、3-羟基戊二酸（3-OH-GA）及戊二酰肉碱（C5DC）在体内异常蓄积，进而造成代谢紊乱，主要影响神经系统。GA1的全球发病率约为1/100,000（儿童发病率约为1/30,000至1/100,000）^[1]，具有种族和地域差异，国内报道约为1/60,000。GA1患儿在正常发育阶段后，可能因感染、疫苗接种或手术等诱因触发急性脑病，导致不可逆的纹状体损伤，具有较高的致死致残率。
 

图1  GA1疾病中脑部损伤的机制 ^[2]

1.戊二酸血症I型的发病机制
戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）是一种线粒体酶，属于脱氢酶/脱羧酶酶类家族，主要分布于肝脏、肾脏及脑部等代谢活跃组织的线粒体中。GCDH的主要功能是催化戊二酰辅酶A（Glutaryl-CoA, GA-CoA）氧化生成戊烯二酰辅酶A（Glutaconyl-CoA），随后进一步脱羧为巴豆酰辅酶A（Crotonyl-CoA）。这一过程是赖氨酸、羟基赖氨酸及色氨酸分解代谢的关键步骤。由于这些氨基酸是必需氨基酸，其代谢路径中的中间产物需及时清除，避免在体内蓄积造成毒性。此外，GCDH的功能缺陷会导致某些代谢途径中断，影响能量供给，对大脑等高度依赖能量组织的影响尤为明显。在GCDH缺乏的情况下，戊二酰辅酶A无法正常代谢，导致其转化为戊二酸（GA）、3-羟基戊二酸（3-OH-GA）及戊二酰肉碱（C5DC）等毒性代谢物。这些代谢物对中枢神经系统具有高度毒性，特别是在纹状体区域，可能引发神经元损伤、神经元空泡化及炎症反应 ^[3-5]。临床表现包括巨脑症、进行性肌张力障碍和运动障碍，严重者可能致命。
 

图2 GA1中的赖氨酸和色氨酸代谢紊乱 ^[5]

2.Gcdh KO小鼠模型的研究价值
研究表明，Gcdh基因敲除小鼠（Gcdh KO小鼠）展现出与人类GA1疾病高度相似的生化表型，其尿液和脑组织中GA及3-OH-GA水平显著升高，血清中C5DC含量亦显著增加，与患者体内水平一致。此外，Gcdh KO小鼠在高蛋白饮食条件下会出现脑病风险、脑空泡形成，并于4～5天内死亡 ^[7]。高赖氨酸饮食（HLD）进一步加重表型，表现为代谢物积累、纹状体神经变性和年龄相关脑损伤，断奶时喂食HLD的小鼠致死率显著升高。存活至成年期的KO小鼠常伴有严重的神经病理学改变，包括神经元缺失、空泡化及脑室内出血 ^[8-9]。因此，Gcdh KO小鼠被广泛用于GA1疾病机制研究、治疗药物开发及药效评估 ^[10-13]。
 

图3  Gcdh KO小鼠用于腺相关病毒（AAV）介导补充疗法的临床前药效评估 ^[10] 

3.赛业生物Gcdh KO小鼠模型
赛业生物通过敲除Gcdh基因构建了Gcdh KO小鼠（产品编号：C001594）。该模型在血浆、脑部和肝脏组织中均累积了大量的戊二酸（GA），与野生型小鼠相比，呈现出典型的戊二酸血症I型（GA1）疾病生化表型。该模型是研究GA1发病机制的理想工具，可用于药物研发、氨基酸代谢及GCDH功能研究。
 

图4  野生型小鼠（WT）与Gcdh KO小鼠体内GA水平对比

参考文献
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