案例研究：AD靶向药GV-971如何对症急性胰腺炎

重症急性胰腺炎（SAP）是一种严重的疾病，伴随炎症、组织坏死和高死亡率，其发病机制涉及腺泡细胞死亡、免疫细胞浸润和炎症。目前对SAP的临床治疗，包括医疗干预和外科手术，但疗效有限，迫切需要发展药物干预措施。

GV-971（甘露特钠或甘露寡糖二酸）在中国已被批准用于增强阿尔茨海默病患者的认知能力，它能够调节肠道菌群并减少神经炎症，近期研究表明肠道菌群失调加剧了SAP，并且考虑到免疫细胞功能障碍是神经退行性疾病和胰腺炎的常见病理机制，亟需进一步探索GV-971在SAP中的潜在应用。

2024年9月27日，广州医科大学刘金宝教授、王金恒教授联合德克萨斯大学西南医学中心唐道林教授在Nature Communications（IF=14.7）在线发表了题为“GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis”的研究文章，阐述了GV-971通过调节肠道微生物群-代谢-免疫轴来重塑肠道微生物群，进而影响SAP的发展，表明了GV-971在预防和治疗重症急性胰腺炎方面的潜在作用。（麦特绘谱提供16S＋宏代谢检测服务）

 

 

研究思路

 

图1. 技术路线

 

研究结果

 

1. 口服给予小鼠不同剂量的GV-971一周，发现GV-971能有效降低SAP小鼠血清和胰腺组织中炎性细胞因子（如IL-8和IL-6）的水平，减轻胰腺的病理改变（如腺泡细胞死亡、白细胞浸润、间质水肿和胶原含量），并降低血清中胰脂肪酶和胰淀粉酶的活性，此外，GV-971还对SAP引起的肾脏和肺部损伤具有保护作用。

 

图2. GV-971可减轻小鼠SAP的严重程度

 

2. 先天免疫细胞，特别是巨噬细胞和中性粒细胞的浸润失调，在SAP的发展中起着至关重要的作用。GV-971的使用使得巨噬细胞和中性粒细胞的浸润显著减少，促进促炎M1型巨噬细胞向抗炎M2型的转变。

 

3. 利用16S测序技术对小鼠盲肠内容物进行微生物群分析，发现GV-971处理组与对照组和 SAP 组之间存在明显的微生物群落结构差异，且高剂量GV-971 处理组能够增加特定益生菌如Faecalibacterium （粪杆菌属）的水平，与血清中的IL-6水平呈现负相关。

 

图3. GV-971改变小鼠SAP期间肠道微生物丰富度和群落结构

 

4. 通过肠道菌群移植（IMT）实验发现与对照组相比，接受GV-971调节的IMT预处理的小鼠SAP严重程度显著降低，表现为血清IL-8和胰腺IL-6水平降低，胰腺组织病理改变减轻，包括腺泡细胞死亡减少、白细胞浸润减少、间质水肿减轻和胶原含量降低。此外，GV-971调节的IMT还改善了小鼠的肾功能、肝功能和肺功能，并增强了肠道完整性。

 

图4. GV-971介导的肠道菌群移植对小鼠SAP严重程度的影响

 

5. 靶向代谢组学（宏代谢）分析显示，GV-971改变了SAP小鼠盲肠环境中的代谢产物组成，特别是增加了SCFAs、碳水化合物和苯丙'酸的含量，同时减少了氨基酸和脂肪酸的含量。进一步分析确定了乙酸、丙'酸和丁'酸等SCFAs为保护SAP的关键代谢产物，并验证了丙'酸和丁'酸对SAP的直接保护作用，减少了炎症标志物水平，改善胰腺和其他器官的损伤。

 

图5. 丙'酸盐和丁'酸盐降低SAP严重程度

 

6. GV-971预处理可减轻SAP诱导的粒细胞增加，逆转B细胞和T细胞亚群的减少，并呈现巨噬细胞比例增加的趋势。在T细胞亚群深入分析中，SAP模型显示调节性T细胞减少，而高剂量GV-971预处理增加了其比例。此外，GV-971还增加了SAP模型中M2型巨噬细胞的比例，并有效逆转了SAP导致的肠道完整性受损现象。

 

图6. GV-971改善SAP诱导的外周血失调

 

7. 通过氯膦'酸脂质体耗竭巨噬细胞，发现当巨噬细胞被耗竭时，GV-971无法对SAP小鼠产生保护作用，表明GV-971依赖于巨噬细胞来预防SAP。进一步研究聚焦于丙'酸和丁'酸在巨噬细胞极化中的作用，发现这两种短链脂肪酸能减少由LPS诱导的M1型巨噬细胞比例，增加M2型巨噬细胞比例，并减少炎性细胞因子的分泌。通过RNA测序技术评估了丙'酸和丁'酸对巨噬细胞转录组的影响，发现它们显著改变了RNA组成，并主要影响了MAPK信号通路。Western blot分析发现，丙'酸和丁'酸有效抑制了MAPK信号通路中JNK、ERK1/2和p38的磷酸化，而p38 MAPK激动剂U46619（丙'酸钠和丁'酸钠抗炎作用的拮抗剂）则阻断了它们的抗炎作用。

 

图7. 丙'酸和丁'酸抑制巨噬细胞MAPK信号通路

 

小结

 

本研究通过对微生物、代谢和免疫细胞谱的综合分析，揭示了GV971在SAP中保护作用的机制，强调了微生物群-代谢-免疫轴是治疗SAP的潜在方法，GV-971有望成为一种治疗SAP的药物。

 

 

参考文献

 

GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis. Nat Commun. 2024

 

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上述研究通过微生物组学、靶向代谢组学、转录组学等多组学技术应用，阐明了GV-971在SAP中的保护作用机制，强调了肠道菌群-代谢-免疫轴是治疗SAP的潜在方法。麦特绘谱开创性地搭建了医学领域高端代谢组学技术平台，覆盖了非靶向-全定量-代谢流等全方位的高端医学代谢组解决方案，同时全面布局微生物组学、转录组学和蛋白质组学等多组学技术服务，已成为全球多组学研究者的优选合作伙伴。麦特绘谱拥有Q1000，Q500、Q300、Q200和胆汁酸、短链脂肪酸、色氨酸及吲哚衍生物、多胺和TMAO类等各类小分子代谢物、非靶向代谢组学和同位素示踪代谢流技术等共40+系列检测方法；已为数百家三甲医院、科研院所和企业提供多组学解决方案，协助客户与合作伙伴发表SCI文章400+篇，累计影响因子4000+，平均IF＞10，包括Cell, Nature, Science, Cell Metabolism, Immunity, Gut, Hepatology, Microbiome等期刊。