利用SMI和DSP技术探索胶质母细胞瘤的肿瘤侵袭与微环境变化
文章题目：胶质母细胞瘤细胞在侵入的脑组织中增强了Notch信号通路和突触基因表达
期刊名称：Nature Communications
影响因子：14.7
文章背景
胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的脑部恶性肿瘤之一，患者的中位生存期约为15个月。常规治疗包括最大限度的手术切除、化疗和放疗。然而，恶性细胞通过扩散到周围健康脑组织以逃避手术切除，导致90%患者在术后一年内出现复发。目前对于肿瘤扩散到脑组织中的恶性细胞了解较少。本研究通过CosMx Spatial Molecular Imaging（SMI）和GeoMx Digital Spatial Profiler (DSP)两种空间转录组学技术分析恶性细胞在肿瘤核心和被侵入的脑组织中的基因表达差异，旨在加深对这些逃逸细胞的了解，进而为靶向治疗提供新思路。
技术方案
CosMx Spatial Molecular Imaging（SMI）技术，使用来自5个原发性胶质母细胞瘤（GBM）患者的6个肿瘤FFPE样本，使用了960个基因的panel。
GeoMx Digital Spatial Profiler (DSP)技术，使用了7个原发性胶质母细胞瘤样本和1个IDH突变的4级原发性星形细胞瘤FFPE样本，使用了GeoMX Human Whole Transcriptome RNA panel。形态学标记为p53、IBA1、GFAP、Syto13。
文章结论
1. 胶质母细胞瘤肿瘤核心和浸润脑组织的单细胞空间谱显示不同的细胞组成
研究通过CosMx SMI空间分子成像技术，通过分析5个GBM样本中的细胞比例，结合患者特异性聚类模式和已知基因标记，区分出恶性细胞和正常细胞。研究发现空间转录组学技术与单细胞RNA测序在血管细胞和神经元的比例上的细胞组成存在差异，但空间转录组学更接近GBM肿瘤的真实细胞比例。不同患者之间的细胞比例和基因表达存在一定的差异。恶性细胞具有独特的转录模式，可以表现出类似神经发育或分化的脑细胞状态。
单细胞空间转录组学表征胶质母细胞瘤的组织学特征
2. 间质恶性肿瘤状态与坏死区域和微血管增生有关，并表达与血管生长和稳态有关的基因
通过邻域分析，研究发现不同的细胞群体富集在特定区域。坏死区和微血管增生区富含恶性间充质样（MES-like）状态的细胞，以及肿瘤相关巨噬细胞和血管细胞。被侵入的脑组织区域则富含神经祖细胞（NPC-like）、少突胶质前体细胞（OPC-like）和星形胶质细胞（AC-like）状态的细胞。在坏死区域，间充质样恶性细胞中与间充质状态相关的基因显著上调。在微血管增生区域，与血管生长和稳态相关的基因高表达。这些发现支持间充质样细胞在维持胶质母细胞瘤组织结构和血管稳态中的作用。
胶质母细胞瘤组织学特征的细胞邻域分析
3. 空间轨迹识别肿瘤核心和邻近浸润脑组织中与恶性状态相关的差异表达基因
通过空间轨迹分析发现在肿瘤核心区域，恶性细胞主要呈现间充质样（MES-like）状态，具有较强的侵袭性和耐药性。而在侵入正常脑组织后，这些细胞逐渐转变为NPC-like、OPC-like和AC-like状态。在侵入性脑组织中与Notch信号通路和突触相关的基因表达显著上调。此外，核心区域的TAMs更倾向于表达免疫反应相关基因，而侵入区域的TAMs则表达更多与神经发育相关的基因。这些结果表明，随着胶质母细胞瘤细胞的扩散，细胞状态和基因表达发生了复杂的变化。
胶质母细胞瘤肿瘤边界的空间轨迹分析
4. 胶质母细胞瘤侵袭性进展中的细胞状态转变与微环境相互作用对患者预后的影响
随后研究进一步利用GeoMx DSP技术分析了肿瘤核心、侵入性脑组织和肿瘤边缘的基因表达。发现在肿瘤核心区域，恶性细胞的基因表达主要集中于间充质样状态。在侵入性脑组织中，这些细胞逐渐过渡到神经前体样和少突胶质细胞样状态。间充质型肿瘤在侵入性脑组织中表现出与星形胶质细胞、少突胶质前体细胞相关的基因上调，而神经前体型肿瘤则倾向于保持其原有的神经发育特征。侵入性脑组织中的胶质母细胞瘤上调了与Notch信号通路、神经突触和细胞分化相关的基因模块。研究还发现，正常脑组织中的基因模块的高表达与患者较差的生存率相关。通过更加细致的GeoMx DSP分析，进一步支持了胶质母细胞瘤在侵入过程中发生的细胞状态转变和基因表达变化以及对患者预后的影响。
胶质母细胞瘤肿瘤的GeoMx DSP分析
文章总结
这篇文章通过CosMx SMI、GeoMx DSP空间转录组学技术，深入分析了胶质母细胞瘤（GBM）在肿瘤核心和侵入性脑组织中的基因表达变化。研究发现，肿瘤核心的恶性细胞呈现出间充质样状态，而在侵入健康脑组织时，细胞逐渐转变为神经祖细胞样和少突胶质样状态。Notch信号通路、神经发育和突触相关基因在侵入性区域中显著上调，表明这些基因在肿瘤扩散中可能起到重要作用。此外，研究还揭示了胶质母细胞瘤的侵袭性不仅依赖于恶性细胞的转变，还与健康脑组织的反应密切相关，揭示了肿瘤微环境对肿瘤发展和患者预后的关键作用。总体而言，该研究强调了胶质母细胞瘤的动态异质性和肿瘤细胞与微环境的复杂相互作用。理解这些相互作用有助于开发新的治疗策略，尤其是针对侵入性肿瘤细胞和其周围的微环境，可能为改善患者预后提供新的思路。
