TREM2受体的结构及其在多种致死疾病中所起的关键作用介绍
近期研究表明，在阿尔茨海默症、肥胖相关代谢综合征和癌症等疾病中，TREM2受体是一个主要的病理诱导免疫信号中枢。TREM2受体能够感知组织损伤，并且为了应对损伤，受体能够激活强大的免疫重塑功能。通过深入理解TREM2受体在这些疾病中的作用，科学家们希望能够找到新的治疗策略，从而减轻这些疾病带来的痛苦，提高患者的生活质量。
TREM2受体结构与信号通路
TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受体， TREM2基因位于人类6p21染色体上，全长为4676个碱基对，由5个外显子组成，编码糖蛋白，主要在大脑的小胶质细胞和外周的巨噬细胞中表达。TREM2受体的结构主要包括：信号肽、含有免疫球蛋白结构域和短柄序列的胞外结构域、跨膜螺旋和细胞质尾。下图为TREM2结构示意图。
TREM2受体结构与信号通路
TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受体， TREM2基因位于人类6p21染色体上，全长为4676个碱基对，由5个外显子组成，编码糖蛋白，主要在大脑的小胶质细胞和外周的巨噬细胞中表达。TREM2受体的结构主要包括：信号肽、含有免疫球蛋白结构域和短柄序列的胞外结构域、跨膜螺旋和细胞质尾。下图为TREM2结构示意图。
研究表明，TREM2具备多种生物学功能，包括：细胞存活、成熟、增殖、吞噬作用，炎症调节等。这种多样化的功能主要通过TREM2和各种潜在的TREM2配体的相互作用来调节的，这些配体有：多种游离的阴离子分子（能够与细胞膜结合），革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌(如淋病奈瑟菌、大肠杆菌和金黄色葡萄菌)，DNA，脂蛋白、磷脂等。
上图为TREM2的信号通路
（A）当TREM2与其配体相互作用时，信号通过衔接蛋白DAP10和DAP12传播，分别激活PI3K或Syk。ADAM10/17通过切割茎部区域的TREM2形成sTREM2并停止TREM2信号级联。
（B）靶向TREM2和信号级联不同阶段的可能治疗途径。
TREM2的生理学和病理学作用
在生理学上，TREM2的活性仅在某些特定的组织部位发挥其功能，如：大脑、骨骼和毛囊干细胞部位。（如下图）在这些部位中，TREM2受体的作用得到了实验证实。此外，TREM2在多种病理学中扮演着重要的角色，成为组织损伤信号的关键中枢。例如，在阿尔茨海默症及其他神经退行性疾病、代谢综合征引起的肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化以及肿瘤等情况下，TREM2的激活会导致特定的病理结果。（如下图）
（B）靶向TREM2和信号级联不同阶段的可能治疗途径。
TREM2的生理学和病理学作用
在生理学上，TREM2的活性仅在某些特定的组织部位发挥其功能，如：大脑、骨骼和毛囊干细胞部位。（如下图）在这些部位中，TREM2受体的作用得到了实验证实。此外，TREM2在多种病理学中扮演着重要的角色，成为组织损伤信号的关键中枢。例如，在阿尔茨海默症及其他神经退行性疾病、代谢综合征引起的肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化以及肿瘤等情况下，TREM2的激活会导致特定的病理结果。（如下图）
如上图，TREM2在人类细胞和组织中的表达水平显示出：健康人、肾上腺和胎盘中，可能存在TREM2激活并发挥功能的其它部位。而其中的TREM2表达也仅限于巨噬细胞或单核细胞。
TREM2受体相关药物研发
目前针对TREM2受体的药物主要集中在AD领域。
TREM2受体相关药物研发
目前针对TREM2受体的药物主要集中在AD领域。
AL002
AL002是一种人源化单克隆抗体，目前被开发用于阿尔茨海默症。该药物通过激活TREM2信号传导，来抵消由于TREM2功能降低可能导致的痴呆，从而提高细胞的存活率和增殖率，并增强小胶质细胞的活性。
Iluzanebart（VGL101）
Iluzanebart是一种小分子激动剂，可以通过DAP12/SYK增加信号传导，以减轻小胶质细胞功能障碍。目前，iluzanebart已经证明了亚纳摩尔级的效力，且与TREM2的选择性靶向接合。通过激活TREM2，该药物可引发下游信号的级联反应，从而促进小胶质细胞的神经保护和维持稳态功能。
PY314
PY314是一种人源化单克隆抗体，作为TREM2的拮抗剂，能够有效消耗肿瘤相关的巨噬细胞。一项临床试验的结果显示，PY314具有良好的耐受性，表明患者在接受该药物治疗时能够较好地适应，副作用较轻。这一特性使得PY314在肿瘤治疗中的应用前景更加广阔。
VG-3927
VG-3927是一种新型小分子TREM2激动剂，用于治疗与小胶质细胞功能障碍相关的常见神经退行性疾病，最初主要针对阿尔茨海默病患者，包括一些携带TREM2和其他疾病相关突变体的患者。VG-3927的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征表明，它有潜力作为每日一次口服疗法继续开发用于阿尔茨海默病。此外，VG-3927显著降低了患者脑脊液中的可溶性TREM2，显示出其临床靶向性。
参考文献
- Deczkowska A , Weiner A , Amit I .The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway[J].Cell, 2020, 181(6):1207-1217.DOI:10.1016/j.cell.2020.05.003.
- Qiu H , Shao Z , Wen X ,et al.TREM2: Keeping Pace With Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Immunotherapy[J].Frontiers in immunology, 12:716710[2024-10-24].DOI:10.3389/fimmu.2021.716710.
- Li R Y , Qin Q , Yang H C ,et al.TREM2 in the pathogenesis of AD: a lipid metabolism regulator and potential metabolic therapeutic target[J].Molecular Neurodegeneration, 2022, 17(1):1-19.DOI:10.1186/s13024-022-00542-y.
