以GPCR为靶点的药物研发现状及GPCR相关靶点人源化模型的介绍
蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）是哺乳动物中最大的细胞膜表面受体家族，具有超过800种成员，能感知并响应各种信号，如激素、神经递质和光。GPCR在人体中广泛地分布在各种器官，通过激活内部信号通路，影响细胞行为，从而调控机体功能。GPCRs的基本结构由7个跨膜螺旋（Transmembrane，TM）组成，这些螺旋通过细胞内和细胞外的环结构连接。
图1 GPCR的结构[1]
人GPCR家族根据其氨基酸序列分为A类（视紫红质）、B类（促胰液素和粘附）、C类（谷氨酸）和F类（卷曲）亚家族。
图2 GPCR分类[2]
B类GPCR分为 secretin（B1）和 adhesion（B2）亚族，前者具有大细胞外结构域（ECD）的特征，后者具有独特的长N端基序和自身蛋白水解诱导结构域。胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）作为著名的B1 GPCR调节血糖稳态和脂质代谢的靶点；B2亚家族在调节感觉、内分泌和胃肠道系统中起关键作用。
C类GPCR是glutamate receptors，其独特之处在于其大的ECDs、保守的venus fly traps（VFTs）、配体结合位点上的富含半胱氨酸结构域（CRDs）和受体激活的组成二聚体。C类GPCR的生理功能与癌症、偏头痛、精神分裂症和运动障碍有关。
F类GPCR包括10个卷曲受体（FZDs）和1个平滑受体（SMO），其CRD区域相对保守，参与Hedgehog和Wnt信号通路，它们主要与癌症、纤维化和胚胎发育有关。目前的药物发现集中在SMO上。
GPCR介导的信号通路
在非活性状态下，GPCR与异三聚体G蛋白复合物结合，Gα亚基与GDP结合，并牢固地附着在Gβ和Gγ亚基上。外界信号分子（如激素、神经递质或药物）与GPCR结合后，GPCR构象会发生改变，异三聚体G蛋白被分解成游离Gα-GTP和β/γ复合物。随后，Gα-GTP调节特定细胞内信号级联反应，其中涉及许多信号分子和离子通道。游离β/γ复合物也可与各种信号蛋白和离子通道相互作用，从而调节最终的细胞反应。
图3 GPCR信号转导通路[3]
以GPCR为靶点的药物研发现状
GPCR与G蛋白亚单位结合，触发各种第二信使的生成，调节涵盖生理功能和病理状况的各个方面，这些病理状况包括代谢综合征、肥胖、糖尿病、NAFLD等。由于其表面可及性和特定的信号传导机制，GPCRs被视为“可成药基因组”中最大的靶点类别。其中，靶向A类的GPCRs成药靶点最多，其次是B类。据报道，目前批准的药物中近40%是它们的激动剂或拮抗剂。
图4 GPCR药物治疗领域[4]
表1 部分GPCR靶点人源化小鼠模型
hCCR8(v2) (NM-HU-2000054) 研究案例
hGLPR (NM-HU-200220) 研究案例
Fig2. Efficacy study of PF06882961 in hGLP1R mice. PF06882961 has shown significant effect in hGLP1R mice in OGTT study, but no effect in C57BL/6 mice.
Fig4. Detection of human GLP-1R expression in HO hGLP-1R knockin mice by IHC. Pancreas, salivary gland, colon, heart, lung, brian, stomach and duodenum were collected from homozygous hGLP-1R mice (HO/HO), and analyzed by IHC with anti-human GLP-1R antibody. Human GLP-1R is specifically expressed in islets of the pancreas. Abbr. HO/HO, homozygous.
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Reference：
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