7种神经系统自免疾病机制详解

在中枢神经系统（CNS）、周围神经系统（PNS）也存在靶向自身抗原的抗体，通过引起异常免疫反应导致神经性自身免疫性疾病（NAD）发生。
主要免疫病理机制与针对神经系统表达的抗原的适应性免疫反应相关，不同病理生理学机制与NAD相关。明确疾病背后的免疫机制是创造更具体治疗方法的重要前提。

多发性硬化症（MS）
MS是最常见的CNS脱髓鞘疾病，主要在大脑白质束、视神经、髓鞘处存在炎症病变。
发生CNS内/外的损伤造成CNS抗原暴露，通过激活异常自身免疫反应使髓鞘受损。APC（巨噬、DC）将抗原吞噬并激活B、T细胞，其中Th1、Th17释放多种促炎白介素引发炎症并向CNS募集其他免疫细胞，CD8+T细胞通过HLA-Ⅰ识别神经元细胞肽，通过细胞毒性作用导致细胞死亡。
并且在随后的疾病进展过程中，因髓鞘受损，轴突再生只有星形胶质细胞参与而无髓磷脂。 视神经脊髓炎（NMO）
NMO包括横贯性脊髓炎（TM）和急性视神经脊髓炎，主要与水通道蛋白4的自身抗体（AQP4-IgG）相关，各类病毒（CMV、HSV、EBV、ZKV）被确定为NMO的潜在触发因素。
感染情况下大脑中CSF、CXCL13、BAFF水平升高，激活B、浆细胞产生AQP4抗体。抗体的存在与视神经炎（ON）患者发生躯干脊髓炎、脑炎有关，并且抗体浓度患者伴有广泛脑损伤、完全失明、急性发作。
AQP4-IgG通过Fc段激活补体后还继续激活中性粒（分泌弹性蛋白酶）、嗜酸性粒细胞（产生IL-4），介导炎症发生。 GBS是一种急性炎症性多发性神经根病，主要表现上行性肌无力。
全身感染或其他因素诱发的先天免疫反应激活后，引发针对PNS神经根轴突或髓磷脂层的适应性免疫反应，导致急性轴突损伤或髓磷脂快速剥脱。位于轴突细胞膜的神经节苷脂是体液免疫（Ig）的主要目标，导致膜攻击复合物形成和轴突附近巨噬细胞募集
来自神经内膜的巨噬细胞是疾病发生中的主角，在被补体激活后：

• 吞噬髓磷脂、轴突成分，产生多种促炎细胞因子（IL-1、IL-12、TNFα）激活浆细胞（产生抗体）和T细胞（产生TNFα和IFNγ）；
• 在TNFα刺激下转化为促炎表型，共同介导疾病的炎症过程。

 

慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）
CIDP是一种炎症性多发性神经病，也以脱髓鞘为特征。
主要诱发因素也是感染（细菌、病毒），相关的免疫反应发生在周围神经和脊髓根部。浸润的巨噬、T细胞会导致脱髓鞘和轴突变性，并产生IFNγ、TNFα、IL-2介导炎症发生。

• 巨噬细胞参与脱髓鞘的最后部分；

• CD4+T细胞会改变BBB，促进粘附分子、IL表达；

• CD8+T细胞通过细胞毒性作用介导损伤。
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重症肌无力（MG）
MG患者在神经肌肉接头存在AchR和突触后膜相关分子抗体，因信号被阻断导致全身肌肉无力，特别是眼部。

这类抗体产生的免疫病理机制尚不完全明确，目前只观察到80%患者有胸腺滤泡增生、10%患者有胸腺瘤。
胸腺增生造成GC中B细胞数量增加，而这在正常胸腺中不常见。过量产生的B细胞是抗AchR抗体的来源，也说明针对AchR的耐受性丧失发生胸腺中。并且胸腺中自身反应性T细胞增加也是导致疾病发生的原因，这些T细胞针对肌肉抗原。
与MG相关的抗原可分为细胞内抗原和细胞外抗原。
 

抗原		抗体，作用机制
胞外	AchR	激活补体；阻断Ach结合位点。
	MuSK	屏蔽LRP4和ColQ的结合位点。
	LRP4	激活补体；干扰Agrin和LRP4的结合。
	Agrin	影响MuSK磷酸化，阻止AchR聚集。
	Colq	-
	Kv1.4	-
胞内	肌动蛋白	结合在明暗带之间。
	兰尼定受体	-
	皮质素	-

自身免疫性脑炎（AIE）
AIE是由自身免疫引起的脑部疾病，抗体针对细胞内/表面分子。诱因包括感染（主要是HSV）和癌症（主因），且有40%-50%患者病因不明。

若是神经系统感染所致，损伤会激活免疫系统识别的抗原，产生异常免疫反应。根据抗体类型也分两类：

• 神经元细胞外抗原抗体，IgG沉积物导致可逆性神经元损伤，中度炎症水平。

• 神经元细胞内抗原抗体，抗体不能被内化，由CTL介导广泛损伤、高水平炎症。

胞外抗原	N-甲基-D-天冬氨酸受体，AIE的主要原因。
	α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸，多种胸部肿瘤副肿瘤综合征相关。
	γ-氨基丁酸A/B受体。
	甘氨酸受体。
	代谢性谷氨酸受体1/5。
	腺苷酸激酶5。
	Ig样细胞粘附分子5（IgLON5）。
胞内抗原	谷氨酸脱羧酶65，80%T1D患者。

大脑中B细胞激活、克隆扩增、成熟，产生的抗体激活补体、NK的细胞杀伤途径，导致细胞死亡。

副肿瘤性神经系统疾病（PND）
PND发生与肿瘤中存在的神经元蛋白有关。这类蛋白在肿瘤凋亡时释放，被APC摄取并携带至淋巴结递呈给CD4+T细胞然后激活B细胞，B细胞再次接触抗原时分化浆细胞并产生抗体。
PND受累部位主要在CNS，肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、胃肠道肿瘤依次是PND最常见诱因。PND与AIE相关，针对胞外抗原的抗体会引起AIE，针对胞内抗原则通过CD8+T细胞造成不可逆损伤。

小结

这类疾病的治疗采取了多种方法，包括静脉注射Ig、B细胞耗竭、拮抗细胞因子、化疗，但疗效并不统一。未来研究可能在针对遗传、表观遗传学的方向中会为患者带来更具体、更加个性化的治疗方案。

参考资料

1. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323950619000333

2. Acosta-Ampudia Y, Monsalve DM, Ramírez-Santana C. Identifying the culprits in neurological autoimmune diseases [published correction appears in J Transl Autoimmun. 2020 Feb 25;3:100041]. J Transl Autoimmun. 2019;2:100015. Published 2019 Sep 6. doi:10.1016/j.jtauto.2019.100015

3. Ercolini AM, Miller SD. The role of infections in autoimmune disease. Clin Exp Immunol. 2009;155(1):1-15. doi:10.1111/j.1365-2249.2008.03834.x

4. Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med. 2003;349(16):1543-1554. doi:10.1056/NEJMra023009