临床前癌症研究中常用小鼠模型汇总
随着肿瘤药物研发的工作重点正迅速转向更复杂和更具特异性的生物疗法，寻找适合临床前研究的体内模型变得越来越困难。同时，在将临床前的实验结果转化为切实的临床终点的过程中，面临着许多艰巨的挑战，其中就需要选择正确的模型来回答精确的免疫学问题1。
科学家们现在可以接触到越来越多的临床前小鼠，每种小鼠都有其特定的优点和局限性2。在这里，我们简单总结了临床前癌症研究中使用的最相关的模型，以助于研发者们更精准地选择研究中的临床前体内模型。
细胞系移植模型（简称荷瘤鼠）是肿瘤免疫学中最常用的小鼠模型。
肿瘤细胞系可以是小鼠来源或者人类来源的，鼠源细胞系可以在具有免疫能力的小鼠中皮下注射、原位注射(以模拟其在生理环境中肿瘤发生进展)或血液系统内注射(通常选用尾静脉注射，以监测肿瘤转移扩散情况) 3。
人源细胞系需要在免疫缺陷小鼠或者免疫系统人源化小鼠（HIS, Human immune system mouse models）上进行相应的移植。由于人源细胞系的种类更多，且与人类的癌症同源（拥有人类更多的药物靶点），在实际应用中会更多。
这些模型有助于研究体内肿瘤起始的病理生理学相关性，以及用于临床前药物测试4。这种模型已为结直肠癌等的耐药机制和新型联合治疗提供了重要的见解5。然而，由于细胞系通过体外重复传代使肿瘤细胞变得同质性，不能反映人类癌症的肿瘤内和肿瘤间异质性，因此此类模型不能很好地预测治疗反应6。
与细胞系移植模型不同，PDXs异种移植模型是指将癌症患者的新鲜肿瘤样本移植到免疫缺陷小鼠上获得的模型7，保持了癌症患者肿瘤内和肿瘤间的异质性，并在各种肿瘤研究中提供了重要的临床价值数据，包括结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等8。
由于PDXs移植需要使用免疫缺陷大小鼠，它们缺乏正常的获得性免疫系统，因此，这些PDXs模型之前通常仅限于细胞治疗（例如嵌合抗原受体(CAR)-T和工程化T细胞）的研究8。
但随着人类免疫系统重建模型(HIS, Human immune system mouse models)的应用，PDX可以移植在HIS模型中，这为PDX模型在其他肿瘤免疫研究中提供了非常好的研究工具。
这里的基因工程小鼠模型(GEMMs)是指具有复杂免疫能力，且具有导致肿瘤发生发展的组成性或诱导性突变的模型4。这些模型曾为科学界提供了支持免疫监测理论的重要见解，免疫监测理论是一种“自然生理功能”，允许“正常细胞转化生长成肿瘤之前识别和破坏它们，并在肿瘤形成后杀死肿瘤”9,10。
GEMMs模型在肿瘤的遗传组成及肿瘤细胞、基质和肿瘤微环境之间的关联方面与人类癌症极其相似; 因此，它们有助于识别肿瘤启动和促进肿瘤发生的事件，对揭示癌症生物学背后的复杂机制具有重要意义11。
然而，GEMMs模型也有一些局限性:
HIS model(Human immune system mouse models)，在上文中我们也提到，这是一种人源的免疫系统重建模型。
这类模型是在是近几年发展及应用较多的模型，原因是目前肿瘤免疫治疗研究的发展，这些药物治疗的靶点更加倾向于激活人的免疫系统去攻克癌症，然而小鼠和人类在遗传和免疫系统上存在重大差异，阻碍了大多数肿瘤免疫药物的研究进展8。这种HIS人源免疫系统重建模型包含大量的人类分子可供潜在的药物靶点筛选，极大地提高了我们对人类免疫系统功能的理解，并有助于研究T细胞、髓系细胞及抗原提呈细胞在重建肿瘤微环境中的复杂相互作用14，也促进了新型治疗方法的发展3。
尽管如此，HIS模型也有一定的局限性，目前没有一种模型可以完全地模拟人的免疫系统，维通利华研发出多种不同种类的HIS模型，不同模型之间优缺点不一样，一些模型可能窗口期有限，有些模型重建的人的免疫细胞功能不完整（例如，缺乏B细胞免疫球蛋白G反应，淋巴器官发育不全）14，针对这些局限，现在有越来越成熟的模型，研发学者们需要根据自己的药物原理及经济有效性，选择更合适的模型，在解释实验结果时，仔细考虑这些问题是极其重要的。
在文末，我们总结了不同HIS模型的特性及应用，供研发者选择。
hICP model(Humanized immune-checkpoint mouse models)，指的是免疫检查点(ICP)人源化模型，是通过在小鼠ICP位点中插入嵌合(即小鼠和人类)ICP基因而生成的基因工程小鼠15。在这些动物身上进行的体内研究有助于评估针对免疫检查点ICP（如PD-1、CTLA4）药物的疗效11,14。此外，hICP模型是研究化合物如何在生理微环境中调节免疫细胞反应和基质细胞的有力工具3。
然而，这些小鼠具有小鼠免疫系统，因此不能概括ICP途径在调节T细胞和更普遍的免疫反应方面的潜力14。最近的肿瘤药物发展也催生了一系列新的临床前hICP模型的产生; 然而，利用这些模型进行的许多新的肿瘤药物评估未能通过II期临床16。这至少可以部分归因于从这些hICP模型中所得结果的误导性解释，这些模型不一定能最好地回答特定的免疫学问题1。
因此，迫切需要在药物发现项目的早期阶段建立临床上的视野，因为这将有助于选择合适的临床前模型，从而更有效地将临床前研究转化为成功的临床试验。
维通利华可以为研发者提供各种不同癌种的细胞系移植模型（荷瘤鼠），也可提供多种免疫系统人源化模型（HIS），细胞系移植模型比较容易理解，这里我们重点再解释一下不同免疫系统人源化小鼠的特点及其对应的研究领域，供研发者精准选择。
免疫系统人源化模型（HIS），可以实现“人的免疫系统+人的肿瘤细胞/组织”双人源化，为目前的肿瘤研究提供了大量的潜在药物分子靶点，可以实现人类免疫-肿瘤间的相互作用，是肿瘤免疫研究的首选模型。另外，一个合适的 HIS 模型可以为研发者节省宝贵的时间和有限的资源，因为它允许药物研发可在没有基因工程替代模型的情况下进行，即使有替代模型，选择合适 HIS 的模型，仍旧是助力药物研发的有利武器。
细胞系移植模型（荷瘤鼠）/免疫系统人源化小鼠（HIS）咨询
科学家们现在可以接触到越来越多的临床前小鼠，每种小鼠都有其特定的优点和局限性2。在这里，我们简单总结了临床前癌症研究中使用的最相关的模型，以助于研发者们更精准地选择研究中的临床前体内模型。
肿瘤细胞系可以是小鼠来源或者人类来源的，鼠源细胞系可以在具有免疫能力的小鼠中皮下注射、原位注射(以模拟其在生理环境中肿瘤发生进展)或血液系统内注射(通常选用尾静脉注射，以监测肿瘤转移扩散情况) 3。
人源细胞系需要在免疫缺陷小鼠或者免疫系统人源化小鼠（HIS, Human immune system mouse models）上进行相应的移植。由于人源细胞系的种类更多，且与人类的癌症同源（拥有人类更多的药物靶点），在实际应用中会更多。
这些模型有助于研究体内肿瘤起始的病理生理学相关性，以及用于临床前药物测试4。这种模型已为结直肠癌等的耐药机制和新型联合治疗提供了重要的见解5。然而，由于细胞系通过体外重复传代使肿瘤细胞变得同质性，不能反映人类癌症的肿瘤内和肿瘤间异质性，因此此类模型不能很好地预测治疗反应6。
由于PDXs移植需要使用免疫缺陷大小鼠，它们缺乏正常的获得性免疫系统，因此，这些PDXs模型之前通常仅限于细胞治疗（例如嵌合抗原受体(CAR)-T和工程化T细胞）的研究8。
但随着人类免疫系统重建模型(HIS, Human immune system mouse models)的应用，PDX可以移植在HIS模型中，这为PDX模型在其他肿瘤免疫研究中提供了非常好的研究工具。
GEMMs模型在肿瘤的遗传组成及肿瘤细胞、基质和肿瘤微环境之间的关联方面与人类癌症极其相似; 因此，它们有助于识别肿瘤启动和促进肿瘤发生的事件，对揭示癌症生物学背后的复杂机制具有重要意义11。
然而，GEMMs模型也有一些局限性:
- 这些模型的建立和验证是费力且昂贵的;
- 这些模型可能会产生不可预测的突变(即“脱靶效应”)，这是由于模型制备方法(例如CRISPR/Cas9)的内在特性引起的。
- 这些模型的靶点通常需要双等位基因突变，因此可能导致胚胎致死表型12,13。
这类模型是在是近几年发展及应用较多的模型，原因是目前肿瘤免疫治疗研究的发展，这些药物治疗的靶点更加倾向于激活人的免疫系统去攻克癌症，然而小鼠和人类在遗传和免疫系统上存在重大差异，阻碍了大多数肿瘤免疫药物的研究进展8。这种HIS人源免疫系统重建模型包含大量的人类分子可供潜在的药物靶点筛选，极大地提高了我们对人类免疫系统功能的理解，并有助于研究T细胞、髓系细胞及抗原提呈细胞在重建肿瘤微环境中的复杂相互作用14，也促进了新型治疗方法的发展3。
尽管如此，HIS模型也有一定的局限性，目前没有一种模型可以完全地模拟人的免疫系统，维通利华研发出多种不同种类的HIS模型，不同模型之间优缺点不一样，一些模型可能窗口期有限，有些模型重建的人的免疫细胞功能不完整（例如，缺乏B细胞免疫球蛋白G反应，淋巴器官发育不全）14，针对这些局限，现在有越来越成熟的模型，研发学者们需要根据自己的药物原理及经济有效性，选择更合适的模型，在解释实验结果时，仔细考虑这些问题是极其重要的。
在文末，我们总结了不同HIS模型的特性及应用，供研发者选择。
然而，这些小鼠具有小鼠免疫系统，因此不能概括ICP途径在调节T细胞和更普遍的免疫反应方面的潜力14。最近的肿瘤药物发展也催生了一系列新的临床前hICP模型的产生; 然而，利用这些模型进行的许多新的肿瘤药物评估未能通过II期临床16。这至少可以部分归因于从这些hICP模型中所得结果的误导性解释，这些模型不一定能最好地回答特定的免疫学问题1。
因此，迫切需要在药物发现项目的早期阶段建立临床上的视野，因为这将有助于选择合适的临床前模型，从而更有效地将临床前研究转化为成功的临床试验。
免疫系统人源化模型（HIS），可以实现“人的免疫系统+人的肿瘤细胞/组织”双人源化，为目前的肿瘤研究提供了大量的潜在药物分子靶点，可以实现人类免疫-肿瘤间的相互作用，是肿瘤免疫研究的首选模型。另外，一个合适的 HIS 模型可以为研发者节省宝贵的时间和有限的资源，因为它允许药物研发可在没有基因工程替代模型的情况下进行，即使有替代模型，选择合适 HIS 的模型，仍旧是助力药物研发的有利武器。
细胞系移植模型（荷瘤鼠）/免疫系统人源化小鼠（HIS）咨询
