编码长效IL-2突变蛋白的mRNA选择性激活和扩增调节性T细胞的研究

2022年7月5日，Moderna公司的Eric Huang等人在Nature Communications期刊发表了题为：Selective activation and expansion of regulatory T cells using lipid encapsulated mRNA encoding a long-acting IL-2 mutein（使用脂质封装的编码长效 IL-2 突变蛋白的 mRNA 可选择性激活和扩增调节性 T 细胞）的研究论文。

图1
 

调节性T细胞(Treg)在各种人类自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病等）中的数量和/或功能存在缺陷。增加这些患者的功能性Treg的干预措施可以改善疾病治疗结果。白细胞介素2(IL-2)对调节性T细胞(Treg)功能和体内平衡至关重要。IL-2于1983年首次被发现，1984年迅速转化为临床治疗肾细胞癌和黑色素瘤的治疗方案，1992年获得批准并成为第一个免疫疗法。在低剂量下，IL-2可以优先刺激Tregs（组成型表达高亲和力IL-2RA亚基）。因此IL-2已经在慢性移植物抗宿主病(cGvHD)、系统性红斑狼疮以及其他几种自身免疫性疾病中进行了临床试验，并观察到了不错的效果。
 

但由于IL-2具有两种不同亲和力的受体IL-2Rα和IL-2Rβ，IL-2也可以通过IL2-Rβ/γ复合物发出信号，导致促炎性非Treg T细胞的激活，包括所有 T和自然杀伤(NK)淋巴细胞。因此使用IL-2治疗自身免疫疾病需要提高其对 Treg的特异性，通过不稳定突变或通过表位掩蔽来减弱IL-2与IL2Rβ的相互作用，增加对IL2Rα相互作用。
 

为了解决这一问题，研究团队设计使用信使RNA(mRNA)来编码半衰期延长的人类IL-2突变蛋白(HSA-IL2m)，突变促进其对IL-2Rα的依赖性，使其具有受体选择性(IL2RA)，并用脂质体封装mRNA并递送到体内，可选择性激活和扩增Treg。
 

研究数据表明，在小鼠和非人类灵长类动物中，皮下递送LNP封装的编码 HSA-IL2m的mRNA后，在体内可选择性扩增和激活Treg。 
 

图2 用HSA-IL2m处理促进了Treg 扩增
 

研究者们还进一步在移植物抗宿主病(GvHD)小鼠模型和自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中通过脂质封装递送了HSA-IL2m mRNA，发现其能够选择性的对Treg持续激活和扩增，从而降低的疾病严重程度。
 

图3 IL2 突变蛋白在急性 GvHD 和 EAE 小鼠模型中有效
 

综上所述，该研究表明，脂质递送的 mRNA 编码的HSA-IL2m，具有治疗自身免疫性疾病的潜力。