详解抗感染、肝保护、炎症疾病的IL-22多种功能机制

2000年IL-22被发现，是IL-10家族一员。IL-22基因编码179氨基酸，移除33个氨基酸的信号肽后，分泌型IL-22是146个氨基酸。

IL-22是炎症过程中调节组织反应的关键细胞因子，在许多慢性炎症性疾病患者中高度上调，包括银屑病、类风湿性关节炎和炎症性肠病(IBD)患者。

 

IL-22/IL-22R结构信号通路

IL-22受体由IL-22R1和IL-10R2组成的异二聚体。同时IL-22R1也是另外IL-10家族细胞因子（IL-20和IL-24）的受体亚基。此外还有一个单链分泌性受体IL-22BP结合IL-22，则阻断其信号。

IL-22R下游分子JAK1-STAT3通路激活，产生相应的效应功能。

 

Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38.
 

IL-22在大多数白介素不同，因为它不直接调节免疫细胞功能。相反，IL-22针对的是体外屏障上的细胞，如消化和呼吸系统的皮肤和组织，以及胰腺、肝脏、肾脏和关节等，
IL-22诱导他们产生抗菌蛋白和特定的趋化因子，而IL-17，TNF-α和IL-1β可以放大IL-22的这种作用。

IL-22保护其靶细胞免受损伤，抑制其分化和/或增加其增殖。这些效应不为其他细胞因子有。

IL-22的主要来源

 

人类疾病中IL-22的确切细胞来源通常是未知的，而且根据疾病的性质而不同。一般来说，T细胞和先天淋巴细胞(ILC)被认为是人类IL-22的主要生产者。IL -12驱动下，TH1细胞产生IL-22。

IL-6和IL-23驱动TH17细胞也可以分泌IL-22，因此IL-17和IL-22有一些协同作用，这可能会导致它们的影响的放大。TGFβ抑制其分泌。

还发现了在没有IFNγ、IL17或IL4分泌的情况下，只产生IL-22的T细胞，被称为TH22细胞。

其他的T细胞，如CD8T细胞、γδT细胞和NKT细胞，能够在激活时产生IL22，特别是在IL-23存在的情况下。

 

 

IL-22的主要功能

 

IL-22主要作用于各种器官的上皮细胞、胰腺细胞和肝细胞，以及一些成纤维细胞。

• 上皮细胞：IL-22增加抗菌结合蛋白（β-defensin 2 (BD2), BD3, S100A7, S100A8, S100A9, lipocalin 2 (LCN2))、基质金属蛋白酶（如MMP1和MMP3）和粒细胞趋化因子（如CXCL1、CXCL5和CXCL8）的产生。

• 皮肤上皮细胞：IL-22还能抑制上皮细胞分化所必需的蛋白质（keratin 1 (KRT1), KRT10, profilaggrin, involucrin and desmocollin 1）的表达。

• 结肠和呼吸上皮细胞：IL22进一步增强了粘液相关蛋白（如MUC1）的产生。

• 肝细胞和胰腺细胞中，IL-22增加抗凋亡蛋白（如BCL2、BCL-XL和MCL1）、有丝分裂蛋白（如retinoblastomalike protein 2, cyclin D1, p21 和 cyclin-dependent kinase 4）以及再生和抗菌蛋白（如REG3β）的表达。

• 肝细胞中，IL-22诱导急性期蛋白(如haptoglobin, lipopolysaccharide-binding protein，serum amyloid A)的产生。

• 类风湿性关节炎患者的滑膜成纤维细胞中，IL-22提高了单核细胞趋化因子的产生，如CCL2和NF-κB配体受体激活子的表达，有利于单核细胞分化成成骨细胞。

• IL-22不影响静息或激活的免疫细胞的功能。

 

IL-22抗感染

IL-22通过不同的机制增强粘膜上皮细胞的抗菌防御。

• 维持上皮细胞屏障，防止由细菌和炎症引起的上皮性损伤。

• 促进了粘液相关蛋白(粘蛋白(MUC))的产生，形成保护粘液层。

• 作用于上皮干细胞以促进其保护和增殖，有助于恢复上皮层。

• 诱导抗菌蛋白的分泌

• 通过与其他细胞因子的协同作用，可以触发趋化因子的表达，招募和激活白细胞以控制入侵的病原体。

 

IL-22与炎症性疾病

 

银屑病

Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38.
 

在银屑病患者的非病灶和病灶性皮肤中，角质形成细胞是白细胞介素22(IL22)的主要靶细胞。通过影响其生物学特性，IL22诱导了银屑病病变的五个特征。

1. 它能抑制角质形成细胞的分化和相关性，导致表皮增厚（棘皮肥厚）、颗粒状表皮层丢失和角质表皮层的细胞核残留（角化不全）。
2. 诱导抗菌蛋白的产生。这些天然抗生素可以防止银屑病病变的皮肤感染。
3. 诱导角质蛋白细胞中产生基质金属蛋白酶1(MMP1)和MMP3。这些细胞外基质(ECM)的降解酶可以促进免疫细胞的浸润和表皮的重组。
4. 诱导角质形成细胞产生吸引中性粒细胞的趋化因子，从而促进这些细胞在表皮上角膜层的积累（称为芒罗脓肿）。
5. IL-22可以促进IL-20产生，IL-20作用于角质细胞，有类似于IL-22的功能。

 

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）

 

 

尽管IBD患者IL-22水平升高，但屏障障碍和疾病仍然存在。IL-22不足以诱导充分愈合的一个可能的解释，是伴随着自然拮抗剂IL-22BP的调节，从而阻碍了IL-22潜在保护作用。


GVHD

GVHD仍然是异基因造血干细胞移植中发病率和死亡率的主要原因。移植前，患者需要接受照射或化疗药物以消除宿主免疫细胞，这也可能导致上皮屏障破坏。随后微生物产物泄漏到系统循环被认为激活受体抗原细胞，增强随后供体T细胞扩张，导致T细胞依赖性炎症。
IL-22调节不同阶段在多个组织间的GVHD发病机制。在肠道中，来自肠道ILC3细胞的IL-22支持肠上皮细胞的再生和屏障功能。在急性GVHD的临床前模型中测试时，重组IL-22治疗一般改善疾病，增加Lgr5干细胞的数量，增强抗菌肽Reg3α和Reg3γ的表达，改善上皮的完整性。
IL-22的有益作用并不限于肠道，因为IL-22对胸腺上皮细胞的再生和生存也至关重要。来自胸腺驻留ILC3的IL-22支持异体移植过程中的胸腺再生。

肝损伤保护

 

Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38.
 

白细胞介素22(IL22)强烈保护肝脏免受损伤，并主要作用于肝细胞和肝干细胞，有利于其再生。通过诱导促有丝分裂蛋白和抗凋亡蛋白的表达，IL22分别促进细胞增殖和防止细胞凋亡。此外，抗氧化蛋白的诱导可以保护肝细胞免受氧化应激。IL22还能诱导出发挥抗炎、抗菌和再生作用的急性期蛋白

 

靶向IL-22/IL-22R的机会

Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38.
 

IL-22-IL22R1系统有几种潜在的治疗方案：

1. 趋化因子中和抗体阻断产生IL-22 TH细胞浸润到皮肤中。

2. IL-23和TNF-α的阻断抗体，抑制TH细胞活化和存活。

3. 促进IL-22产生的TH细胞特异性转录因子（如arylhydrocarbon receptor）可以被拮抗剂抑制。

4. IL-22本身可以通过抗体或使用IL22结合蛋白(IL-22BP)来中和。

5. IL-22R1（IL-22的高亲和力受体亚基）可通过阻断抗体，或者下游激酶和转录因子（JAK和STAT3）的抑制剂抑制。

6. 阻断IL-22，还可以避免IL-20和IL-24的类IL-22作用。

7. IL22R1只由体内有限数量的细胞群来表达。它在免疫细胞上不表达，因此不需要预期有主要的系统免疫激活或抑制。

喵评：IL-22具有抗感染，促进组织细胞修复的作用，对于机体主要还是积极的作用。但是其会诱导趋化因子的产生，趋化免疫细胞到达局部，因而也会参与银屑病等的炎症反应，加重炎症病理。

 

主要参考文献

1. Dumoutier, L., Louahed, J. & Renauld, J. C. Cloning and characterization of IL‑10‑related T cell-derived inducible factor (IL‑TIF), a novel cytokine structurally related to IL‑10 and inducible by IL‑9. J. Immunol. 164, 1814–1819 (2000).

2. Robert Sabat et al，Therapeutic opportunities of the IL‑22–IL‑22R1 system，Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan;13(1):21-38. 

3. Mary E. Keir et al, The role of IL-22 in intestinal health and disease, J. Exp. Med. 2020 Vol. 217 No. 3 e20192195

4. Zenewicz LA (2021) IL-22 Binding Protein (IL-22BP) in the Regulation of IL-22 Biology. Front. Immunol. 12:766586.