Hoxb8基因及拔毛癖简介与模式小鼠的应用

“秃”如其来是不少人的烦恼。然而，令大部分人没想到的是，我们惜“发”如命，有人却薅头发上瘾。这其实是一种由遗传及心理因素共同作用下引起的疾病——拔毛癖。小鼠敲除Hoxb8基因变得过分的爱梳理自己,并形成毛发秃斑以及皮肤创伤。这种行为类似于患有拔毛癖的人类的行为。今天我们就一起来了解拔毛癖和研究其的Hoxb8基因编辑小鼠。

拔毛癖
拔毛癖最早由法国医生Hallopeau于1889年报道，是一种人为导致的外伤性脱发。我国的发病率不详，美国的发病率约１％。据估计，女性一生中发生拔毛癖的机率为0.6％～3.4%，而男性为0.6％～1.5%。

拔毛癖 (TTM) 的特征是从不同部位反复拔毛，导致明显的脱发。TTM 在 DSM-IV 中被归类为冲动控制障碍，但现在被归类到 DSM-5 的强迫症相关障碍部分。^[2] 其中个体无法抵抗拔掉自己头发的冲动，已证实, 拔毛癖患者更容易罹患强迫症(OCD), 且可能同时患有进食障碍和躯体变形障碍。尽管尚未进行全面、大规模的流行病学研究，但据较小规模的研究估计，TTM 会影响 1-3.5% 的晚期青少年和年轻成人；不幸的是，年幼儿童的发病率仍然未知。在整个发育范围内，患者可能会出现医疗并发症，例如牵拉部位的皮肤刺激、感染和重复使用手部受伤。^[3]

Hoxb8基因编辑小鼠表型

家系研究提示拔毛癖具有家族遗传性，拔毛癖患者一级亲属的终生患病率可达5%。基因敲除的动物模型提示，HoxB8、SAPAP3及SliTrk5基因与模拟拔毛行为相关，但拔毛癖的致病基因或易感基因尚需深入研究。

Hoxb8基因是Antp homeobox家庭的成员，编码具有homeobox DNA 结合域的核蛋白。编码的蛋白质作为参与发育的序列特异性转录因子起作用。该基因的表达增加与结直肠癌有关。

Vol.1  Hoxb8基因敲除小鼠
1. 打靶策略
通过在2号外显子内插入loxP-Neo-loxP导致Hoxb8基因被破坏（Hoxb8-Neo)，从而丧失基因功能，也可通过Cre重组酶去除Neo盒，只残留loxP位点在基因座中(Hoxb8-lox)。^[1]

图1. Hoxb8基因敲除小鼠打靶策略[1]

2. 表型
敲除该基因后小鼠变得过分的爱梳理自己,并形成毛发秃斑以及皮肤创伤。这种行为类似于患有强迫性谱系障碍拔毛癖的人类的行为。

Vol.1  Hoxb8点突变小鼠
1. 表型
Hoxb8纯合突变小鼠在其侧向和腹侧体表上显示出大的秃斑。脱毛的程度各不相同，从出现秃斑的小鼠到同样有深度开放性伤口的受影响更严重的动物。对突变小鼠的检查显示，大量体毛被困在牙龈和牙齿之间，并存在于它们的胃中，这表明突变小鼠主动去除了自己的毛发。对取自Hoxb8突变小鼠无毛身体区域的皮肤进行的组织学分析表明，与野生型同窝仔的类似位置的皮肤相比，表皮增厚，这种增厚仅在具有无毛斑块的老年小鼠中观察到；这些观察结果表明，受影响小鼠的表皮增厚是脱毛和伤口愈合的结果，而不是行为的原因。
 

图2. Hoxb8突变小鼠过度理毛导致的损伤

2. 行为分析
Hoxb8突变纯合小鼠似乎具有正常的运动控制，此外，饲养和筑巢似乎都正常。相比之下，当分析理毛行为时，发现Hoxb8突变小鼠与对照之间存在显著差异，当计算梳理时间的比例时，发现Hoxb8突变小鼠在理毛行为上花的时间几乎是其对照的两倍；此外，突变小鼠梳理了它们身体的所有区域，并且在执行这些动作时似乎没有困难。很明显，相对于同窝对照，Hoxb8突变纯合小鼠花费了过多的时间舔身体。这些Hoxb8突变小鼠表现出过度的舔和咬身体导致了它们大量的毛发脱落和伤口。
 

图3. Hoxb8突变小鼠的行为分析

与小鼠Hoxb8功能丧失相关的过度理毛行为具有潜在的临床意义，因为它可能与人类拔毛癖的病因有关。小鼠和人类的病理非常相似。关于拔毛癖应归类为强迫症（OCD）还是冲动控制障碍存在争议，这些Hoxb8突变小鼠可能为 OCD 样表型的药理学分析提供重要的动物模型。

参考文献：
1. Greer JM, Capecchi MR. Hoxb8 is required for normal grooming behavior in mice. Neuron. 2002 Jan 3;33(1):23-34. doi: 10.1016/s0896-6273(01)00564-5. PMID: 11779477.

2. Lamothe H, Baleyte JM, Mallet L, Pelissolo A. Trichotillomania is more related to Tourette disorder than to obsessive-compulsive disorder. Braz J Psychiatry. 2020 Jan-Feb;42(1):87-104. doi: 10.1590/1516-4446-2019-0471. PMID: 31576938; PMCID: PMC6986481.

3. Franklin ME, Zagrabbe K, Benavides KL. Trichotillomania and its treatment: a review and recommendations. Expert Rev Neurother. 2011 Aug;11(8):1165-74. doi: 10.1586/ern.11.93. PMID: 21797657; PMCID: PMC3190970.

4. Chen SK, Tvrdik P, Peden E, Cho S, Wu S, Spangrude G, Capecchi MR. Hematopoietic origin of pathological grooming in Hoxb8 mutant mice. Cell. 2010 May 28;141(5):775-85. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.055. PMID: 20510925; PMCID: PMC2894573.