想在组织中有所发现，却还没用空间测序技术？Why not？

了解细胞和器官的组织结构，以及这一构成如何影响功能，是生命科学研究的一项重要内容。“单细胞转录组技术”被《Science》评为2018年年度突破技术；“单细胞多组学技术”被《Nature Methods》评为2019年年度技术方法；但是，单细胞数据缺失了空间位置信息，依然是科学研究的遗憾。终于，在刚刚过去的2020年，空间转录组学被《Nature Methods》评选为年度技术，为生物学家们开辟了新的科研角度。
 

通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究人员根据从组织中分离出来的细胞的基因表达信息，识别出不同的细胞类型。现在，通过基于空间的转录组检测，科学家可以在保留细胞在组织中分布信息的基础上，获取转录组数据。

正如《Nature Methods》的文章中说到：RNA测序就如同制作一杯冰沙，我们需要把样本研磨成匀浆，最终得到的是组织细胞中平均的mRNA 基因表达情况。而单细胞转录组测序，就像是一盘水果沙拉，我们可以清楚的看到里面的每一个细胞的基因表达情况。而空间转录组技术，就像一个水果馅饼，我们可以看到每一个水果在空间上的位置信息。

10x Genomics的空间转录组技术，是现有最主要的商用空间检测技术，它将引领未来的发展方向。10x Genomics公司于2018年收购了瑞典的patial Transcriptomics公司，从此开始了空间转录组技术之旅。
 

Spatial Transcriptomics公司的空间转录组技术，结合显微成像技术和RNA测序技术，能够从一片完整的冰冻组织切片中，获取切片上不同位置细胞中的完整转录组数据。最开始，该技术的分辨率为100微米，也就是在一个spot内有几十个细胞。后来10x Genomics将该技术进行了优化，目前一个spot的直径只有55微米，根据细胞类型的不同，一个spot内可能有1-10个细胞。

空间信息对于细胞生物学，发育生物学，神经生物学，肿瘤生物学等领域具有至关重要的作用，因为特定的细胞类型及其特定组织与生物学活性密切相关。因此，诸如人类细胞图谱和BICCN（Brain Initiative Cell Census Network）之类的大型项目也开始着力于空间转录组学技术，其最终目标是生成大型复杂组织的完整图谱。
 

空间转录组技术可以揭示组织中复杂的细胞类型混合物，上图就是老鼠的大脑嗅球

在这篇文章中，庄小威（哈佛大学研究员，研究方向为显微镜成像领域）深入探讨了基于图像的空间转录组方法，这些方法提供了最高的空间分辨率及对亚细胞信息的分析；Joakim Lundeberg（瑞典皇家理工学院研究员）等人描述了将空间定位和scRNA-seq结合起来的方法；BICCN项目的曾红葵博士等人则探讨了这些技术对于理解复杂组织的重要性，以及研究人员在绘制大脑细胞组织图谱方面取得的进展。文章涵盖了最近为提高分辨率而进行的努力，以及如何通过空间基因表达来绘制健康和患病组织的差异。作者期望实现多模态空间分析，从而能够并行测量转录组、基因组和蛋白质组。
 

艾伦脑科学研究所所长曾红葵（左）和艾伦研究所Bosiljka Tasic

毋庸置疑，空间转录组技术是单细胞转录组后的下一波热潮，该技术不仅可以获取转录组数据并解析细胞在组织中的位置，还能够在空间背景下对基因表达进行更细致的研究。如今，单细胞测序正是如日中天，而空间转录组技术将是下一个未来。在未来，单细胞分辨率的空间转录组技术将成为一个标准。正如BICCN项目的曾红葵和Bosiljka Tasic所说，当你在组织中有所发现时，如果还没有进行空间全转录组的测序， “为什么不呢？”

参考文献：
Vivien Marx. Method of the Year: spatially resolved transcriptomics[J]. Nature Methods, 2021, 18(1):9-14.