免疫损伤后的T细胞再生

化疗，放疗，感染等，引起免疫系统的损伤，之后免疫系统的重建，尤其是T细胞再生恢复，与病人预后密切相关。但是，损伤之后，适应性免疫，尤其是T细胞的恢复，比起天然免疫细胞要慢很多。

 

免疫损伤的因素

 

感染

 

健康机体，免疫细胞通过再生和死亡实现平衡。在感染发生后，这种平衡被打破。

感染发生后，造血干祖细胞（HSPCs）通过模式识别受体直接感知病原体，或者间接通过感知下游细胞的消耗，补充免疫细胞。

急性感染，HSPCs更多分化为粒细胞，在脓毒血症，导致早期胸腺祖细胞清除，淋巴细胞减少。

胸腺细胞和基质细胞本身也是病原体喜欢攻击的目标，尤其是CD4+CD8+双阳胸腺细胞和D24hiCD3lowCD8+单阳胸腺细胞，而成熟的CD24mid/lowCD8+单阳细胞是耐受最好的细胞。应激反应激素(如糖皮质激素)，促炎介质(如IFNγ，TNF-α）和凋亡途径(如介导的由BAX，BCL-2，p53，caspase8和caspase9)参与其中。

寨卡病毒，麻疹病毒等，也会攻击胸腺基质细胞（mTECs，cTECs)，引起增殖，分化，迁移等改变。

新冠肺炎中，中国科学家也发现，淋巴细胞数量减少和炎症因子（IL-6，IL-8）相关。

 

文献1

 

急性感染引起的胸腺萎缩通常是暂时的，但是像HIV等慢性感染可能会引起不可逆的胸腺萎缩。

 

细胞消融疗法

 

放疗，化疗，细胞清除抗体治疗等方法，被用于清除恶性细胞。造血干细胞移植前，也需清除免疫细胞，尤其T，B细胞，以提高移植成功率。

清除造血干细胞和淋巴祖细胞，会导致胸腺T细胞和骨髓中B细胞的发育长期受损，甚至会加速胸腺的退化。

另外环磷酰胺，放疗，也会清除胸腺基质细胞cTECs 和 mTECs，此二者是T细胞发育阳性选择和阴性选择所需要的。

 

 

免疫衰老
 

随着年龄增长，免疫系统衰老，功能下降，易发生感染，同时对于疫苗的免疫应答不足。

 

免疫功能下降的因素：

• 造血干细胞归巢，植入容量下降

• 胸腺祖细胞数量也会减少，不能从骨髓稳定的输出，导致T细胞减少

• 胸腺基质细胞减少，功能障碍，影响胸腺微环境

• NaiveT细胞减少，干性丧失

• T细胞TCR多样性下降

更多内容，可以阅读之前文章：T细胞老化路上的那些事（看到了对生命的珍惜）

免疫恢复的策略

• 刺激T细胞发育和扩增：IL-7，IL-12，IL-21，SCF（stem cell factor），KGF7（keratinocyte growth factor），IL-22，FLT3LG等
• 调节激素：类固醇，胸腺肽α1， 生长激素，IGF1，ghrelin
• 淋巴祖细胞的过继转移，以及人工BM或胸腺样移植物。

IL-7
IL-7被归类为1型短链细胞因子对先天和适应性免疫细胞的发育至关重要。
 主要分泌细胞为非造血细胞，包括上皮细胞，胸腺成纤维细胞、BM基质细胞、淋巴管内皮细胞，成纤维细胞网状细胞和肠细胞。
CYT107（重组IL-7）

Cytheris SA的CYT107，在HIV临床试验，开展到2期，显示可以增加CD4+T细胞数量，后于2013年终止（NCT01241643）。
CYT107也开展了CD4+T淋巴细胞减少症临床（NCT00839436），可以增加循环中CD4+T和CD8+T，以及组织中的CD3+T，在年轻病人（23岁和34岁），可以引起胸腺发生。2015年因为Cytheris破产，临床终止。

GX-17/TJ107

国内天镜（TJ107）引入韩国Genexine的GX-I7（ IL-7-hyFc），开发肿瘤相关淋巴细胞减少症，以及和PD-1/PD-L1抑制剂联用。
NCT04001075，Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of TJ107 in Chinese Patients With Advanced Solid Tumors

KGF
KGF是TECs细胞主要的生长因子，由胸腺间充质细胞分泌。KGF通过PI3K–AKT–nuclear factor-κB / p53信号通路促进TECs增殖。
palifermin（Kepivance，帕利夫明），2004年FDA批准恶性血液病的口腔粘膜炎。后续被用于移植后，T细胞重构的临床研究（(NCT01233921, NCT03042585,NCT02356159,NCT00593554），目前没有阳性结果。
在一项Alemtuzumab（CD52抗体）治疗MS后，palifermin促进胸腺发生的试验（NCT01712945），也失败终止了。

生长激素和胸腺肽α1
Somatropin (recombinant human growth hormone)和胸腺肽α1进行了一系列临床试验（NCT00071240,NCT00287677,NCT00119769,NCT00050921，NCT00580450），进行HIV感染后免疫重建以及肿瘤相关的淋巴细胞减少症，最终都没有明确的阳性结果。

喵评：感染及恶性肿瘤放化疗，引起淋巴细胞减少。虽然基础研究显示一系列细胞因子和激素有重建免疫的活性，但是临床上，目前只有IL-7展现了一些希望。

主要参考文献

1. Zhang, X. et al. Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19. Nature 583, 437–440 (2020).

2. Jörg J. Goronzy， Cornelia M Weyand ，Mechanisms underlying T cell ageing，Nature Reviews  Immunology，Nat Rev Immunol. 2019 Sep;19(9):573-583.